癌症，可以早发现早预防吗？

什么是癌症？

首先需要认识一点的是，癌症是一种什么疾病，癌症也就是恶性肿瘤，就是人体细胞发生了基因突变导致的恶性的、失控性增殖。这是癌症这个疾病目前为止最精确和简洁的定义，也就是没有基因突变一定不会导致癌症。

我们为何会有癌症这个疾病？

我们人体是有细胞组成的，大大小小的器官都是细胞组成，人体的细胞不断更新换代，细胞也接触一些有害的环境，如紫外线灯、雾霾、乙肝病毒等等，这些都会导致人体的细胞发生基因突变，当然不是所有的基因突变都能导致癌症，其实只有很关键的基因，在恰当的位置发生突变才有致癌的可能。

人体有3万多个基因，只有少数的与细胞分裂和增殖极为相关的基因才会导致癌症，这些基因如EGFR、ALK等。只要我们人的寿命足够长，接触的环境有害因素足够多，其实是有足够概率会产生癌细胞的，有统计说我们每个人都曾经产生过很多癌细胞，只是这些癌细胞多数没有发展成为癌症。这主要是我们人体的免疫系统的监控和剿灭，另外癌细胞如果不能成功诱导血管，它们也是长不大。

癌症的预防和及时发现

关于癌症的预防和及时发现一直是一个治愈癌症的理想，也就是让癌症在转移之前彻底切除，这就可以认为是彻底治愈了。但是目前来说还比较悲观一点，因为我们最先进的影像学技术如PET-CT也只能看到0.5厘米大小的肿瘤病灶，而且PET-CT做一次要8000到1万人民币，具有一定的辐射性，所以这种技术做肿瘤早期诊断不具有可行性。

我们常规体检使用的胸片对于肺癌的发现毫无意义，根本发现不了早期肺癌。一项研究证实低剂量螺旋CT对于肺癌高危的患者有早期诊断的价值，不过这也是具有辐射性，所以目前推荐是对65岁以上，经常抽烟的高危人群进行筛查。

影像学技术对于肿瘤的早期诊断似乎是没有盼头，至少目前为止是没有什么指望，一个好的策略是分子诊断，即在分子水平检查肿瘤相关的蛋白、基因突变片段等，这个是未来的希望所在。如下图所示，在细胞学水平，或者分子水平，有助于早期发现癌症，在较早的时候，也就是没有转移之前切除它，达到治愈的目的。

在分子水平，我们常规体检使用的肿瘤标志物有参考意义，但不能作为诊断肿瘤的工具，一个是没有肿瘤的人，其他的一些良性疾病也会导致肿瘤标志物大幅上升。另外一部分肿瘤患者，也就是已经诊断为肿瘤的人，他们的肿瘤标志物如CEA是不敏感的，在正常参考值之内。不过对于肿瘤标志物敏感的患者，经常每个月监控CEA等指标的变化，可以作为一个是否肿瘤进展的工具，如果CEA大幅上升提升有复发的风险，这个是比CT影像要领先一点。

目前比较集中的一个研究领域是循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（ctDNA），原理上是这样的，恶性肿瘤——也就是癌症，在很早的时候，就开始向血液里释放完整的癌细胞，我曾经看到的文献介绍，1g的癌病灶每天向血液里释放100万个完整的癌细胞，这些癌细胞是癌症发生转移的根本原因。

当然绝大多数都不能转移成功，否则患者的身体就成了筛子了。这些循环肿瘤细胞会在一段时间内裂解，死掉，里面的内容物就释放到血液里了，其中包含他们的DNA（遗传信息的载体），固定在患者身体的病灶也会每天有癌细胞凋亡，释放很多的DNA入血，这些从癌细胞裂解释放的DNA就叫做循环肿瘤DNA，它们在血液里半衰期是几个小时，不过不断被降解，不断被产生。

因此原则上可以抽血检测这些癌细胞裂解释放的DNA来达到早期诊断癌症的目的，见下图所示。但是ctDNA检测不是100%确定的，有时晚期肿瘤患者也有抽血测不到任何基因突变的情况，因此这个检查技术的灵敏度还是需要进一步提升。

一个真实的故事

协和医院检查出一个达官贵人的肺部有个小结节，这个结节非常小，很大概率只是良性的，可以不需要管，也有可能是恶性肿瘤，如果不管就悔之莫及。

这种情况下是切除肺部相关的肺叶，还是暂时观察一段时间？如果是恶性肿瘤，观察期间会不会转移呢？如果采取穿刺活检也是不可能的，因为病灶较小穿不准，再就是容易穿刺的时候带出来很多癌细胞，导致扩散和传播。

所以当时就采取了抽取外周血，紧急运往基因检测公司检测血液里是否有癌症相关的基因突变，因为没有跟癌症发生相关的基因变异是不会导致癌症的。最后恰好发现了是恶性癌症的分子证据——存在相关的癌症基因突变，这名患者做了外科手术，后面发现确实是恶性肿瘤，幸亏比较早期，没有发生转移。这是一个真实的，利用血液检测ctDNA而受益的故事。但不是所有的早期癌症患者都可以这样幸运，因为灵敏度和特异性仍需要提升。

除了肿瘤细胞裂解释放的DNA（ctDNA），我们也可以抓取血液里完整的肿瘤细胞（CTC），强生公司的CellSearch仪器是可以对一管静脉血的循环肿瘤细胞进行计数，这个仪器在中国被批准用于乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌的预后评估，比如一个患者抽血，发现10毫升血液里有多余5个以上的循环肿瘤细胞，则可以判断患者预后不是很好，如下图是强生公司CellSearch仪器。

当然这种仪器捕获的细胞不能区分是死细胞还是活细胞，最近也发现有其局限性，也不断有新的基于CTC的设备出现。目前基于CTC的癌症早期诊断（注意不是预后）还是局限在科研阶段，没有做到临床应用。

如果我们问一个问题，我们真的不能做到癌症的早期诊断吗？

答案是否定的，我自己认为未来可以做到肿瘤早期诊断的技术是Exosome，也就是外泌体。在做肿瘤诊断产品研发的时候，比较喜欢去一些网站闲逛，偶然看到Exosome就认为这是趋势。外泌体是细胞正常吐出的小囊泡，这些小囊泡里含有大量的信号分子，如DNA，RNA等，细胞通过吐出、吸收这些小囊泡进行传递信息，外泌体也被称之为人体的联邦快递系统。

癌症细胞也分泌大量的外泌体，里面含有特有的信号，用来去诱导血管生长到它们附近，去抑制免疫系统，或者去驯化人体的一些器官（就是诱降，否则癌细胞根本很难转移成功的），所有的证据都表明，恶性癌症早期的分子事件是外泌体，这要比循环肿瘤细胞（CTC），循环肿瘤DNA要早（ctDNA）早很多的，因此我们可以通过抽血、或者采集尿液去收集外泌体，监控外泌体里信号分子谱是个什么情况，用来和大数据进行比较就可以对很多癌症进行早期诊断。见下图，可以看到细胞分泌的外泌体。

电子显微镜下的外泌体

这里需要说明，不是随便弄一种什么分子可以做癌症的早期诊断的，癌症的早期诊断应该是很多信号的汇总，进行一个系统的判分，这样才能做到早期诊断。所以很多网上说的，抽血几分钟诊断癌症都是忽悠人的。

癌症是一类疾病，除了头发和指甲外，其他人体器官都可能发生癌症，怎么有一种分子可以预测癌症呢，而且你知道了有癌症，也不能知道是哪个器官发生了啊，所以要做到癌症的诊断和准确地定位，一定是需要多个分子诊断数据的参数指标，所以未来癌症的早期诊断一定是个大数据的东西。

据悉目前美国安德森癌症研究中心等很多机构都在从事基于外泌体的癌症早期诊断研究。未来甚至可以改造这些外泌体，里面装上药物，作为自杀性导弹攻击癌症。

我们人类可能终究逃避不了癌症，因为这是个进化的疾病。但是未来应该有很多办法，包含早期癌症的诊断。目前是没有办法的，即便是有遗传性肿瘤基因变异也不是一定会得癌症（如安吉丽娜·朱莉的BRCA基因突变），没有遗传性基因变异也不是高枕无忧，90%的癌症都不是遗传性的。所以我们还是要期待外泌体，以及代谢组等多种参数指标的大数据，这样来解决癌症的诊断、治疗和预后监控的问题。

编者：翱宇

发表于 2017-01-10 00:00
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