向大象学习，可以不得癌症？

关于“什么动物最不容易患癌症”的争论，已经有着很久的历史了。最初的传言纷纷指向了海洋中的大型软骨鱼类——鲨，但随后严谨的病理研究却否定了这一说法。不过，最近一项有趣的研究^[1]则明确揭示了这个问题的答案：以体型硕大而著称的哺乳动物大象。那么，大象究竟是以怎样的优势摘得这一桂冠的呢？这一成果能够为未来的癌症治疗带来什么帮助？我们不妨看一下下面的解答。

【大象为何不易患癌？】

由于癌症的发生源于动物体细胞内基因突变引起的细胞生长方向失控，而众所周知，基因突变又大都来源于细胞分裂中DNA复制的偶然失误。因此像大象这种体细胞数目众多，寿命又非常长，一生中细胞分裂次数也超乎想象的动物来说，似乎细胞癌变的几率会更高。不过事实真的如此吗？

这项研究的第一部分便是通过对数十种动物进行尸检，来探究动物癌症死亡率与物种体积、寿命之间的关系。例如体型非常小的啮齿类动物岩蹄兔（Procavia capensis）的癌症死亡率约为1%，中小型犬科动物非洲野犬（Lycaon pictus）的癌症死亡率高达8%，但大型猫科动物狮子的癌症死亡率却只有2%。值得一提的是，大象的癌症死亡率只有4.81%^[1]，综合它具有非常庞大的体型和极长的寿命，称其为最不易患癌的动物实在不为过。

当然，大象这样不容易患癌，可并不是没有原因的。研究人员们利用分子生物学手段对大象，以探究大象体细胞不易患癌的原因。结果发现，大象体细胞中TP53基因（该基因负责合成P53蛋白，后者是著名的调节细胞增殖分化的重要信号分子）的拷贝数至少是人体细胞的20倍，这也就意味着大象体细胞合成P53蛋白的能力更强，借助P53蛋白来防止细胞癌变的能力也更强。

而进一步的细胞试验则证实了这一理论上的假设：在利用放射线人工诱导细胞的DNA损伤之后，相较于正常的人类淋巴细胞（7.17%发生凋亡）和来自李-法美尼综合征（一种家族型疾病，患者由于TP53基因缺陷而导致易患多种癌症）患者的淋巴细胞（2.71%发生凋亡），大象淋巴细胞更多地（14.64%）出现了凋亡现象；而在将人淋巴细胞和大象淋巴细胞分别用化疗药物多柔比星（可以损伤DNA）处理之后，也同样观察到了这一趋势，即大象淋巴细胞凋亡比率（24.77%）明显高于人类淋巴细胞（8.1%）^[1]。这一现象的出现，则是因为P53蛋白调节细胞增殖分化的一个作用，正是当发现细胞有增殖失控的倾向时，启动细胞的凋亡机制，使细胞直接发生凋亡，从而做到“防患于未然”。

【医学家能从大象身上学到什么？】

对于不少人而言，这次研究可能仅仅会为他们带来一个茶余饭后的新闻话题，几天之后就会被人淡忘。然而在医学家们看来，“大象不容易患癌”的意义可并没有那么简单，因为这很可能代表了一种未来治疗癌症的新思路和新手段：从调节细胞增殖和分化的基因和分子上入手。

众所周知，细胞内有不少调控细胞增殖和分化的基因，而它们功能的完整恰好是保证细胞不会癌变的重要前提。例如著名的慢性髓性白血病的病因“费城染色体”（9号染色体和22号染色体部分“对调”），就是通过染色体变异合成了异常的Bcr-Abl融合蛋白，而该蛋白恰好能够对骨髓造血干细胞的增殖分化起到恶性倾向的调控作用，从而引发恶性病变的（关于这部分内容，详见文章《白血病克星格列卫是怎样诞生的？》）。而我们倘若能够针对细胞的增殖分化进行调控，使癌细胞内部的增殖分化环境恢复正常，那么癌细胞自然会停止无序的恶性生长，分化成正常细胞，或是如同上面提到的受损的大象细胞一样，由于被触发内在的凋亡机制而凋亡。

值得一提的是，这样的治疗手段并非没有出现，而且已经被成功地用于一些血液疾病的治疗之中。此类治疗的代表，莫过于治疗多种血液系统恶性肿瘤和良性疾病的地西他滨。

在细胞遗传信息的修饰和调节中，除了大家都熟悉的利用基因突变（通过偶然方式直接改变碱基序列）来改变遗传信息以外，表观遗传这种在不改变碱基序列的前提下来形成可遗传变异的调节手段也起到了重要的作用。当然，这么好的机制，自然也是癌症的挚爱，不少肿瘤（尤其是血液系统肿瘤）就利用表观遗传手段（如DNA甲基化、组蛋白去乙酰化等）将能够抑制肿瘤生长的基因沉默化，从而达到不受增殖分化调控机制而肆意生长的目的。

不过，地西他滨设计的巧妙之处也就在于此，它能够快速掺入骨髓造血干细胞的DNA之中，直接发挥DNA去甲基化效应，解开“封印”在增殖分化调控基因上的“魔咒”。一旦这些关键基因恢复活性，基因的表达就可以使细胞的增殖分化步入正轨，恶性细胞要么会分化成良性细胞，要么就会触发凋亡机制。除此之外，地西他滨的去甲基化效应也可以帮助一些遗传病患者（如镰状细胞病）细胞内因疾病而无法合成的重要蛋白质（例如镰状细胞病患者的胎儿血红蛋白）的合成“开关”重新开启，从而使患者的症状得到大幅改善^[2]。

目前为止，地西他滨已经被成功用于治疗急性髓性白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）、镰状细胞病（SCD）等多种血液系统肿瘤或良性血液病中，取得了良好的疗效。而其他针对DNA甲基化、组蛋白脱乙酰化等机制的药物（如阿扎胞苷、帕比司他，以及中国发明的西达本胺）均在血液肿瘤领域取得了不俗的成绩，有望成为一种全新的癌症治疗方法。

【参考文献】

[1]Abegglen LM, Caulin AF, Chan A, et al.Potential Mechanisms for Cancer Resistance in Elephants and Comparative Cellular Response to DNA Damage in Humans. JAMA. Published online October 08,2015. doi:10.1001/jama.2015.13134.

[2]Kenneth Kaushansky , et al.《Williams Hematology》,8E

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