够冷门！揭秘2017年诺贝尔生理学或医学奖

2017年诺贝尔生理学或医学奖于北京时间 10 月 2 日下午 5 点 30 分公布，奖项被授予了三位美国遗传学家，杰弗里·霍尔（Jeffrey C. Hall）、迈克尔·罗斯巴什（Michael Rosbash），以及迈克尔·杨（ Michael W. Young）以表彰他们在“生物昼夜节律的分子机制”领域做出的贡献。

杰弗里·霍尔（Jeffrey C. Hall）1945 年 3 月 3 日生于纽约布鲁克林，美国遗传学家。于 1971 年获得西雅图华盛顿大学遗传学博士学位，于 1974 年成为布兰迪斯大学教员。1984 年他和迈克尔·罗斯巴什（Michael Rosbash）的研究小组克隆了果蝇的 period 基因，这个基因能够调节果蝇的生物钟。他们还揭示出该基因所编码的信使核糖核酸和蛋白质含量随昼夜节律而变化。

霍尔于 2001 年被选入美国文理科学院，2003 年被选入美国国家科学院并获美国遗传学会勋章。因为 period 基因方面的杰出贡献，他于 2009 年获格鲁伯神经科学奖，2011 年获路易莎·格罗斯·霍维茨奖，2012 年获盖尔德纳国际奖。并于2013 年获得邵逸夫生命科学及医学奖。

迈克尔·罗斯巴什（Michael Rosbash），1944 年 3 月 7 日生于密苏里州堪萨斯，美国遗传学家。罗斯巴什是布兰代斯大学教授和霍华德·休斯医学研究所的研究员。1984 年他和杰弗里·霍尔的研究小组克隆了果蝇的 period 基因，1990 年提出了生物钟的转录翻译负反馈回路的概念。1998 年，他们在果蝇体内发现了 period 基因、时钟基因。 2003 年当选为美国国家科学院院士。2013 年获得邵逸夫生命科学及医学奖。

迈克尔·杨（Michael W Young），1949 年生于佛罗里达州迈阿密，美国遗传学家、美国国家科学院院士。1975 年获得克萨斯大学奥斯汀分校博士学位，1978 年起任洛克菲勒大学教员，后成为该校副校长。2013 年获得邵逸夫生命科学及医学奖。1984 年他的团队克隆出果蝇的 period 基因，这个基因能够调节果蝇的生物钟。杨之后的研究还揭示了更多生物钟相关基因，以及它们产物的运作情况。

这三位诺奖得主使用果蝇作为生物模型，分离出了一个控制生物正常昼夜节律的基因。他们发现这种基因可以编码一种蛋白质，这种蛋白质夜间在细胞内聚集，白天降解。他们随后确定了这个生物钟的其他蛋白质成员，发现了这个细胞内自我维持的钟表受怎样的机制控制。我们现在也认识到，其他多细胞生物（包括人类）的生物钟也遵循相同的机制。

2013年，杰弗理·霍尔获得邵逸夫奖时，曾向多年来作为他们研究对象的果蝇致敬——“如果没有它们，我们的研究就难以进行，更别说要取得这样的成果了。”在此之前，诺贝尔生理或医学奖于1901~2016年期间共颁发107次（其中39次由一位获奖者独享，32次颁发给两位获奖者，36次颁发给三位获奖者）、全部获奖者一共211位，其中12位是女性。107次生理或医学奖中最热门的领域是遗传学，相关成果共获奖48次。

以下为诺贝尔委员会官方新闻稿全文：

概述

地球上的所有生命都必须适应地球的自转。很多年来，我们一直知道所有的生命体，包括人类在内，都有一个内部的生物钟，来让他们适应昼夜变换，并找到生命的节奏。但这个这种生物钟到底是如何工作的？Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash 和 Michael W. Young 三人的工作窥探了生物钟的秘密，并解释了其工作原理。他们的研究成果解释了植物、动物以及人类是如何适应这种生物节律，并同时与地球的自转保持同步。

今年的诺贝尔生物学奖获得者们从果蝇身上分离出了一种基因，这种基因用来控制果蝇的日常生物节律。研究者们表示，这种基因可以使得果蝇在白天时对体内的一种蛋白质进行编码，使它们聚集，到晚上则进行降解。随后，研究人员又发现了这种机制的其他蛋白质组分，从而揭示了到底是一种怎样的机制使得细胞内的生物钟持续工作。我们现在认识到，这种细胞内机制同样作用于其他多细胞生物，包括人类本身。

我们体内的生物钟，在一天之中的不同时段，对我们的生理功能进行着非常精准的调节，例如行为、激素水平、睡眠情况、体温，以及新陈代谢等。当我们所处的外部环境于我们体内的生物钟出现不匹配的情况时，我们的身体状况就会马上反应出不适，比如乘机穿越数个时区导致的“时差”。此外，还有迹象表明，如果我们的生活方式与生物钟开始出现偏差时，我们换上各种疾病的风险也会随之增加。

我们的内部时钟

大多数的生物可以预测并适应环境中的日常变化。18 世纪的时候，法国科学家 Jean-Jacques d'Ortous de Mairan 将含羞草置于恒定黑暗的环境下。他发现，含羞草叶片的活动仍能保持 24 小时的波动性变化。植物似乎都有自己的生物钟，那次发现也被认为是生物具有内源生物节律的最早证据。

之后，其他研究人员发现，不仅植物有这种“内部时钟”，其他动物包括人类都存在这一现象，而这个“时钟”其实有助于我们为日常的生理机能做好准备。这种规律性的适应被称为“昼夜节律”。但是，人体内部生物钟的工作原理仍然是个谜。

图丨含羞草的生物钟现象：含羞草叶子会在有日光的白天张开，在没有日光的夜晚合闭。Jean-Jacques d'Ortous de Mairan 通过实验证实,在持续黑暗条件下,含羞草叶片开合现象依然保持着如同昼夜周期下同样的节律性。

发现生物钟基因

早在上世纪七十年代，加州理工学院的 Seymour Benzer 和他的学生 Ronald Konopka 就开始寻找可以控制果蝇昼夜节律的基因。他们发现，有个当时还不知道的基因如果发生突变，就会扰乱果蝇的昼夜节律。他们给这个新基因起了个名字：period（周期）。那么，这个基因是如何影响节律的呢？

今年的诺贝尔奖得主研究的就是这个问题。1984 年，Jeffrey Hall 和 Michael Robash（当时两人在波士顿的布兰迪斯大学）和洛克菲洛大学的 Michael Young 紧密合作，成功地分离出了 period 基因。他们把这个基因编码的蛋白其名为“PER”。他们发现，在晚上 PER 会在果蝇体内积累，到了白天又会被分解。所以 PER 的浓度会循环震荡，周期为 24 小时，和昼夜节律相同。

自我调节的周期节律

接下来，科学家需要研究的一个重大课题，就是 PER 这个蛋白如何保持稳定的震荡周期。Jeffery Hall 和 Michael Rosbash 提出了一个假说：PER 蛋白可以让 period 基因失去活性。换句话说，PER 和 period 形成了一个抑制反馈的环路，PER 可以抑制基因合成自己，这样就形成了一个连续，循环的节律（如下图）。

图丨period基因反馈条件的简单示意图。

在这幅图里，period基因经过了一个完整的24小时周期。当period基因有活性的时候，可以合成period mRNA，后者进入细胞质后开始合成PER蛋白。PER又会进入细胞核，逐渐积累，抑制period的活性。这样就形成了一个抑制性的反馈机制，形成了昼夜节律。

这个模型非常有趣，但是仍然有几个问题没有解决。PER 蛋白质只有从细胞质进入细胞核，才能抑制 period 基因。Jeffery Hall 和 Robash的研究表明，每当晚上的时候，PER 蛋白会在细胞核里积累，但是它是如何进入细胞核的？1994 年，Michael Young 发现了第二个节律基因：timeless。Timeless 可以编码 TIM蛋白，同样为正常节律所需。Young 做了一个漂亮的实验，发现 TIM 会结合到 PER 上，然后两个蛋白可以一起进入细胞核，并且在那里抑制 period 基因的活性（如下图）。