生病时，我们都想从速好起来。为了实现这一方针，我们的身体味激活免疫体统击退入侵的病菌。但现实上，让我们感应欠好受的恰是自身的免疫反映。这就是为什么我们要服用止痛药或退烧药：这些药底子不会对病原体发生任何影响，只能让我们感受好一点儿罢了。比来，科学家们起头意识到，人体自身也可以经由过程按捺免疫反映来包管机体健康。对于入侵的病菌，身体不会赶尽杀绝，反而供给吃喝以达到和平共处的最终目标。这就是传说中的“疾病耐受性”。此刻，科学家们正测验考试一步步揭示出疾病耐受机制的全貌。

作者 | ASHLEY YEAGER

翻译 | lulu

一年前，在美国加利福尼亚州拉霍亚的索尔克研究所（Salk Institute）中，Janelle Ayres尝试室的一些小鼠俄然病得很严重。本来，Ayres和她的同事们给这些小鼠传染了一种名为鼠柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）的致病细菌。几天后，部门小鼠起头体重下降，结肠严重发炎，不久便一命呜呼。可是，其他同样传染了细菌的小鼠却没什么事儿。

所有小鼠的基因都是不异的。它们吃同样的食物，住在同样的笼子里，连微生物群构成也没有较着的差别。“尽管如斯，只有一半小鼠死了，另一半却活了下来。”Ayres说，这一成果与预期完全相符。

这种尝试被称为 “对折致死量”（lethal dose 50，简称LD50）测心猿意马尝试，顾名思义，是指尝试中利用的毒素或病原体的剂量能杀死一半的试验总体（凡是用于评价化学物质的毒性巨细）。Ayres进行这项尝试的最终目标是想弄清晰，为什么这些基因不异的小鼠会对统一病原体发生分歧的反映。在进行此类测心猿意马尝试时，科学家们凡是假心猿意马，某些偶尔身分导致易感小鼠体内的致病菌增多，传染恶化致死，而存活的小鼠则很是幸运地将致病菌数目维持在较低的程度。然而，Ayres查抄后发现，两组小鼠肠道内、其他组织内的病菌含量居然是一样的。

事实是什么让对折小鼠免于一死？Ayres和同事们研究了在小鼠肝脏中的基因表达。肝脏能排泄旌旗灯号分子，维持体内情况的不变。比拟于因传染而灭亡的小鼠，存活小鼠的肝脏表达了很多与铁代谢有关的基因。这一成果让Ayres意识到，铁或许能帮忙动物匹敌传染。于是，研究团队决议用铁弥补剂来治疗那些濒死的传染小鼠。不出所料，这些小鼠都恢复了健康。

出于好奇，团队加大了“赌注”。他们传染了另一组小鼠，加大了致病菌剂量。理论上，这一剂量能杀死所有的传染对象。随后，研究人员给所有的小鼠弥补铁。成果，所有小鼠都活了下来！但这一成果仍不克不及令Ayres对劲，于是团队又用1000倍致死剂量的病菌去传染一组新的小鼠，并给它们弥补铁。“它们此刻都活得很好，” Ayres说。与此同时，那些传染后没有弥补铁剂的小鼠都在几天内死去了[1]。

研究人员对铁剂弥补组和对照组（未弥补铁的小组）小鼠体内的鼠柠檬酸杆菌进行了基因组测序，发现前者体内的细菌堆集了很多突变，多个基因表达受阻，无法合当作用来传布毒力的卵白质，使得细菌无法致病。也就是说，这些在结肠中发现的细菌，素质上已不再是致病菌，而酿成了小鼠肠道菌群的一部门。

这一研究成果于2018年夏正式颁发，它撑持了Ayres多年前提出的一个假说：抗击传染纷歧心猿意马要“周全开战”。与其把入侵体内的病原体赶尽杀绝，不如让机体尽可能地“知足”它们（如供给营养物质），最终促使它们标的目的良性偏向进化，以减轻病原体和免疫系统对身体的危险。这样的现象被称为“疾病耐受性”（disease tolerance），是指身体经由过程操纵分歧的心理系统（如新陈代谢）来预防疾病。尽管Ayres的假说在临床研究中仍是一种相对较新的概念，但良多常用药其实早就采纳这种策略来改善病症了。

“我们得流感不舒畅了，就吃点泰诺，这其实就是在提高你的疾病耐受力，”Ayres的研究生导师——斯坦福大学的微生物学家David Schneider诠释说，经由过程平息让你感应不适的免疫反映，“你感受舒畅多了，但其实你体内的病原体并没有削减。”

研究人员逐渐熟悉到，包罗人类在内的良多动物都有疾病耐受性。曩昔，人们经由过程深切研究免疫系统而研发出抗病免疫疗法（disease-fighting immunotherapies）；此刻，大师但愿能经由过程近似的体例一探机体的耐病机制。正如Ayres的小鼠尝试所示，特心猿意马种类的弥补剂或许是一种有用的解决方式。作为体内微生物组的一部门，小鼠体内的细菌已被证实能帮忙宿本家儿耐受疟疾、沙门氏菌和肺炎传染。

“生病时，我们都得感激免疫系统能覆灭入侵的病原体，我们也一向认为这是应对传染的独一、至少是最本家儿要的方式，”耶鲁大学医学院的免疫学专家Ruslan Medzhitov说，“直到比来我们才意识到……本来还有另一种耐受机制帮忙我们应对传染，我们不再试图解脱这些病原体，而是做出某些心理上的改变，使身体采取病原体。”

初识动物耐病性

直到大约10年前，动物的耐病能力都没有引起研究人员的注重。万幸的是，植物学家们并没有轻忽这种心理策略。例如，19宿世纪末的一项研究中描述道，同样是传染了叶锈病真菌，有一种小麦作物就比其他传染的小麦作物长得更好，产量也更高[2]。20宿世纪到21宿世纪的后续研究表白，除了用免疫系统来抵御传染外，植物还能经由过程内涵的体例来忍受传染。这些在植物身上取得的发现让研究人员不禁思疑，动物是否也存在近似的耐病性。

2006年，研究人员初次报道了人类的疾病耐受性，他们发现某一类型的地中海贫血（一种血液疾病，血红卵白数目降低）患者能在某种水平上预防由疟疾传染引起的严重缺铁症状。在次年颁发的一项研究中，那时正在爱丁堡大学任职的疾病生态学家Andrew Read和他之前的博士后Lars Rberg 发现，小鼠体内某些菌株的基因变异加强了它们对疟原虫的耐受性。研究人员发现，这些菌株变异的小鼠健康状况有所改善，尽管它们体内的疟原虫数目与不耐受的小鼠半斤八两[3]。

“我们的论文引起了一些同业的共识，大师认为有需要拓宽传统免疫学相对狭隘的研究核心，” 现供职于宾夕法尼亚州立大学的Read认为，“（机体）还有更多的庇护办法，想要恢复健康不仅仅是靠简单粗暴地将病菌杀光。”

彼时，Ayres正在斯坦福大学攻读硕士学位。在导师Schneider的微生物与免疫学研究室中，她起头记实果蝇的疾病耐受现象。她给果蝇打针致命剂量的致病菌——单核细胞增多性李斯特菌（Listeria monocytogenes），所有的果蝇都死失落了，但它们的灭亡速度并纷歧致，此中一些死得更快。为了弄清原因，Ayres和同事们起首检测了这些果蝇体内的李斯特菌数目。不出所料，比拟于那些传染后4、5天才灭亡的果蝇，一些快速灭亡的果蝇体内含有更大都量的致病菌。但在另一些快速灭亡的果蝇体内，致病菌的数目却与那些活得更久的果蝇半斤八两。进一步查看果蝇的基因组，Ayres发现，在快速灭亡的果蝇体内，有些此前认为与免疫或疾病成长无关的基因发生了突变[4]。

“这一成果暗示，果蝇之所以灭亡，是因为它们贫乏，或因为突变而损失了某种基因。这种基因能在不杀死病原体的环境下，经由过程心理上的改变来改善果蝇的健康状况，”Ayres说，“这让我们迈入了一个新的研究范畴，动物们必然还拥有除了免疫系统之外的其他防御策略，这也是在与病原体比武时能存活下来的关头地点。”

2008年，Ayres将颁发了这项关于果蝇的研究。葡萄牙古尔班基安科学研究所（Gulbenkian Institute of Science）的细胞生物学家Miguel Soares评价说，这一研究起到了关头感化，将疾病耐受概念从植物推广到动物。“他们发现有一些基因变异会极大地影响果蝇的寿命，但却不会改变果蝇体内的病菌数目，”Soares说，“若是你不敷伶俐，那很可能就把数据成果往抽屉里一放，想着‘我们诠释不了’。可是Ayres没有抛却，他们参考了准确的文献，并指出‘这就是疾病耐受性’。”

疾病耐受机制

生病时，我们都想从速好起来。为了实现这一方针，我们的身体味激活免疫系统，击退入侵的病菌。疫苗能帮忙免疫系统为这场战斗做好筹办，而抗生素或抗病毒药物则作为疆场上的盟友进犯病原体，防止它们在体内滋生和扩散。

但凡是让我们感应欠好受的往往是我们自身的免疫反映。这就是为什么我们要服用止痛药或退烧药，好比对乙酰氨基酚——它底子不会对病原体发生影响，只是让我们感应好受些罢了。比来，科学家们起头意识到，人体也可以按捺免疫反映，并将入侵病原体的风险降至最低，从而包管机体健康。此刻，研究人员一步步探明疾病耐受机制是如何庇护我们的身体在传染时代不受损害的。

图1:（左）生病小鼠，（右）耐受小鼠

共生细菌

图2：哺乳动物的肠道内布满了共生细菌，这些细菌可能会加强我们对致病菌的耐受性。由伤寒沙门菌（Salmonella typhimurium）导致的严重传染有时会引起肌肉和脂肪组织萎缩。但研究人员发现，若是小鼠的肠道内有某种共生的大肠杆菌（symbiotic E. coli），小鼠的组织就不会受到太大的损坏。若是标的目的贫乏这种共生菌的小鼠体内注入大肠杆菌菌株，当它们传染伤寒沙门菌时，这些菌株便会转移至脂肪组织，并在那边触发一种激素反映，防止脂肪和肌肉分化，从而帮忙动物恢复健康（Science, 350:558–63, 2015） 图／MESA SCHUMACHER

新陈代谢

图3：当病原体入侵宿本家儿时，需要糖和铁等营养物质才能存活。为了得充沛的铁（iron），良多病原体味选择分化血红卵白（hemoglobin），导致血液中血红素等副产品含量增添。过量的血红素（释放出来的铁）会降低葡萄糖6-磷酸酶（G6Pase）的活性，严重影响肝脏中葡萄糖（glucose）的生当作。葡萄糖生当作受阻，血糖急剧下降，严重时可致宿本家儿灭亡。但若是小鼠体内铁卵白（一种能储存铁的卵白质）含量高，葡萄糖的生当作便不会受阻，机体便能耐受多种病原体的传染。也就是说，铁卵白（ferrtin）会经由过程锁住多余的铁来帮忙小鼠耐受传染 （Cell, 169:1263–75.e14, 2017） 图/MESA SCHUMACHER

病原体变异

图4：研究人员在一次试验中发现，被鼠柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）传染后，小鼠小肠中发生的葡萄糖（glucose）会被上皮细胞接收，然后释放到血液中。这样一来，病原体缺乏养分，针对入侵细菌的免疫反映会加倍激烈，并最终导致宿本家儿灭亡。而当小鼠被喂食富含铁的食物后，葡萄糖不再等闲被肠道接收，而是留在肠道内供病原体食用。此时，葡萄糖会促使病原体发生基因变异，降低致病性，最终与机体和平共处（Cell, 175:146–58.e15, 2018）图/MESA SCHUMACHER

共生细菌是战友

Ayres十分好奇，疾病耐受性事实是若何帮忙机体抵御疾病的呢？免疫系统会经由过程某些分子特征识别病原体，而人体内的微生物拥有良多和病原体不异的分子特征。于是，Ayres想到这些常驻在体内的微生物是否会以某种体例来影响身体对传染的反映。她说：“我们与有益微生物的互动可能很是主要。”

Ayres真的说中了。在加州大学伯克利分校的Russell Vance先天免疫尝试室（她在那边做博士后），她和同事发现，对小鼠进行抗生素治疗会激发严重的结肠传染，而传染的细菌恰是一种自然存在于动物肠道内的多重耐药性大肠杆菌。当肠道内有其他细菌共存时，这种大肠杆菌不会触发免疫系统的警报。但跟着健康的肠道细菌被抗生素杀光，大肠杆菌会激发一种先天免疫反映——具体来说就是NLRC4炎性小体，它是一种多卵白复合体，能检测宿本家儿细胞中的致病微生物，并泵出响应的促炎性细胞因子。最终，这些小鼠死于过度的免疫反映，近似于人类死于脓毒症[5]。

2013年，Ayres在索尔克研究中间成立了本身的尝试室，并起头把她的研究生工作和博士后工作联系起来。在作为自力研究者颁发的第一篇论文中，Ayres研究了恶病质。恶病质是某些患者在传染、癌症和某些疾病时代呈现的骨骼肌和脂肪组织损失（极端瘦削）的症状。Ayres想知道，微生物组可否在必然水平上决议谁将蒙受恶病质的熬煎。

于是，Ayres等报酬小鼠接种了伤寒沙门菌（一种常见的食源性细菌）或泰国伯克霍尔特菌（一种可引起近似肺炎症状的病原体），然后测试这群基因不异的小鼠对接种后传染的反映。成果发现，无论小鼠是否呈现严重的肌肉萎缩症状，其体内的病原体数目都根基一致。但与之相对，小鼠们体内的微生物群却有较着分歧。具体而言，研究团队在肌肉没有萎缩的小鼠体内发现了一种良性大肠杆菌菌株，而在恶病质小鼠体内，这种大肠杆菌菌株则几乎完全消逝。随后，研究人员改变了尝试设计：他们先为小鼠打针该大肠杆菌，再用病原体传染它们，成果，所有小鼠都逃过一劫，肌肉和脂肪组织没有萎缩。（详见图2）

进一步的尝试表白，给健康小鼠打针这种大肠杆菌，菌株会逗留在其肠道内；而在患有细菌性肺炎、伤寒或结肠炎的小鼠体内，菌株会迁徙至脂肪组织。在脂肪组织中，大肠杆菌激活NLRC4炎性小体，触发脂肪组织中胰岛素样发展因子-1（IGF-1）生当作。一旦进入血液，IGF-1就会像信使一样发出激素旌旗灯号，阻止肌肉恶化[6]。

Ayres说，他们的研究成果清晰地揭示了大肠杆菌是如何帮忙小鼠耐受细菌传染的。“我们太兴奋了，我们见证了共生微生物演变出本身的方式，能启动宿本家儿体内的耐病防御策略。”

新陈代谢也关头

Ayres近期又研究了传染鼠柠檬酸杆菌的小鼠，补铁对这类小鼠有益处，申明新陈代谢也会在疾病耐受中阐扬主要感化。额外弥补的铁离子会降低患病小鼠肠道对葡萄糖的接收率，从而使入侵的细菌获得更多食物——这反而降低了病原体自己的毒性。

Soares在葡萄牙古尔班基安科学研究所（Gulbenkian Institute of Science）的工作也同样指出，新陈代谢很可能是疾病耐受的中介路子。Soares在研究小鼠脓毒症的过程中逐渐发现，无法节制的炎症只是发病机制的一部门。葡萄糖出产机制解体，最终导致器官衰竭，是脓毒症如斯致命（至少在小鼠身上）的另一个主要原因。若是能解决葡萄糖代谢的问题，小鼠就能熬过脓毒症激发的传染。

在传染时代，宿本家儿体内的铁离子凡是会被隔离在细胞内，这样一来，入侵的细菌就无法获得铁离子，转而进犯红细胞中的含铁血红卵白。它们将红细胞分化，释放出血红卵白，并进一步将血红卵白分化当作富含铁的血红素。这种血红素对完整的红细胞是有毒的，成果导致更多红细胞被分化，释放出更多的含铁血红素，陷入恶性轮回。此中一些血红素被输送至肝脏，并在那边释放出铁离子。在古尔班基安科学研究所，Soares等人发现，小鼠体内血红素中含铁量较高，会按捺肝脏中介入葡萄糖生当作的基因的表达——而肝脏恰是体内本家儿要的葡萄糖分派器——最终，葡萄糖生当作受阻，含量下降，导致了多器官衰竭和灭亡。

可是，研究者们同时发现，若是动物肝脏中的铁卵白（一种可以锁住铁的卵白质）含量较高，葡萄糖代谢相关的基因表达就不会受到影响[7]。给小鼠打针脱铁铁卵白（即不含铁的铁卵白），小鼠的肝脏在脓毒症患病时代就依然可以维持葡萄糖的出产，防止病情恶化。

Soares认为这一发现与Ayres近期的研究当作果很是吻合。Ayres的研究也表白，铁与能调节肠道葡萄糖接收率的基因存在某种联系。两项研究似乎都指标的目的一个新兴的本家儿题，即节制新陈代谢是熬过传染的关头身分之一。

不外，Ayres指出，团队还发现了另一种影响葡萄糖代谢的机制也与铁有关：胰岛素抵当（insulin resistance）。胰岛素抵当是指，胰岛素固然发出了调节旌旗灯号，体内的组织却无法从血液中接收葡萄糖。于是，多余的葡萄糖逗留在肠道内，供入侵的病原体享用。胰岛素抵当可能是血红素氧合酶-1（HO-1）程度升高的成果。肝脏和脂肪中的高程度HO-1与代谢疾病（如糖尿病）中的胰岛素抵当有关[8]。尽管小鼠们没有表示出代谢疾病的迹象，但在鼠柠檬酸杆菌传染后存活小鼠的肝脏中，HO-1的程度确有所升高。

Soares也发现，为患有脓毒症或传染疟原虫的小鼠弥补HO-1，能激发机体对疾病的耐受性[9]。由此看来，HO-1可能会促进胰岛素抵当，维持肠道内的葡萄糖程度，并帮忙动物在传染时代连结健康。Ayres也说，传染性疾病经常会激发急性胰岛素抵当，申明身体成长出这种机制，或许是应对传染的一种自卫体例。

“我们总说胰岛素抵当是件坏事，那是因为我们把它放在代谢疾病的布景下考虑。当然，在代谢疾病中，发生胰岛素抵当简直不妙，”Ayres说，“但我们不会平白无故地进化出这种反映，所以它在某些环境下必定是有益处的。”

益处之一，可能是将疾病耐受性和免疫系统联系在一路。代谢路子极大地影响着免疫细胞，而糖代谢则是重中之重：巨噬细胞和很多其他免疫细胞需要操纵葡萄糖来杀死入侵的病毒和细菌，而葡萄糖还同时驱动某些疾病的耐受通路。Soares说，新陈代谢似乎联系着免疫系统和疾病耐受性，增添了机体在传染中的存活几率。

质疑与但愿并存

若是机体在面临传染时，不是断根病原体，而是成长出对传染的耐受性，会不会影响到种群呢？好比，在Ayres赐与铁剂弥补的小鼠中，有些小鼠是健康的，但肠道中仍含有必然数目的鼠柠檬酸杆菌，这些病原体很有可能跟着小鼠分泌传布开来。这就提出了一个问题：在耐病机制下存活的病原体是不是传染性更强，甚至毒性还会加强？

Ayres也有同样的疑问。为了回覆这个问题，她率领团队进行了一项尝试，将受传染的小鼠和未受传染的小鼠关在一路。此中，传染小鼠先持续14天弥补铁剂，距离3天后再搬去和未传染小鼠同住，成果未传染小鼠全数灭亡。若是距离时候耽误至10天，未传染小鼠的灭亡率降至40%。若是距离时候耽误至45天，则同住的所有小鼠都可存活。跟着细菌毒性逐渐削弱，即使小鼠不再弥补铁剂也能耐受疾病。Ayres很是兴奋：“至少在这项研究中，我们经由过程鞭策病原体的良性进化，在种群层面上降低了传染的威胁。”

因为疾病耐受性的前景可期，研究人员正试牟利用这平生理机制来治疗传染和其他疾病。然而，正如纽约大学朗格尼医学中间的Dan Littman所担忧的，传染的病原体分歧，疾病耐受的机制似乎也分歧，这就让研究变得棘手。好比，来自耶鲁大学的Medzhitov发现，传染了细菌性脓毒症且不吃工具的小鼠能存活下来，但传染了病毒性脓毒症且不吃工具的小鼠却灭亡了[10]。这两种相反的结果与分歧传染过程中的葡萄糖代谢和释放分歧的免疫旌旗灯号卵白有关[11]。

一些研究者认为，病症太多样了，要在耐病性的根本上开辟疗法会很坚苦。可是Medzhitov仍连结乐不雅，并诠释说，可操纵的疾病耐受通路中很可能存在共性，出格是对于那些没有疫苗的超等细菌和病毒而言。“这才是我们的本家儿要但愿地点。”

美国纪念斯隆·凯特琳癌症中间（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的免疫学家Alexander Rudensky也认为，疾病耐受性是一个令人兴奋的研究范畴，是一个“几乎尚未开辟的范畴”，“不仅可以应用于流行症的研究，也可以应用于其他的临床疾病研究”。Ayres甚至认为还能用于癌症治疗：可以缓解癌症及其疗法激发的肌肉萎缩和其他症状。

“我认为，在免疫学和宿本家儿与微生物的彼此感化等研究中，疾病耐受性一向是一个被完全轻忽的范畴。”2015年，Ayres的父亲不幸死于脓毒症，在Ayres心里，这一范畴或许能拯救至亲的人命。Ayres说：“我认为我们有了很主要的发现，这个发现会带来很大的改变。”

参考文献

1. K.K. Sanchez et al., “Cooperative metabolic adaptations in the host can favor asymptomatic infection and select for attenuated virulence in an enteric pathogen,” Cell, 175:146–58.E15, 2018.

2. N.A. Cobb, “Contributions to an economic knowledge of Australian rusts (Uredineae),” Agric Gaz NSW, 3:44–48, 1892.

3. L. R?berg et al., “Disentangling genetic variation for resistance and tolerance to infectious diseases in animals,” Science, 318:812–14, 2007.

4. J.S. Ayres et al., “Identification of Drosophila mutants altering defense of and endurance to Listeria monocytogenes infection,” Genetics, 178:1807–15, 2008.

5. J.S. Ayres et al., “Lethal inflammasome activation by a multi-drug resistant pathobiont upon antibiotic disruption of the microbiota,” Nat Med, 18:799–806, 2012.

6. A.M. Palaferri Schieber et al., “Disease tolerance mediated by microbiome E. coli involves inflammasome and IGF-1 signaling,” Science, 350:558–63, 2015.

7. S. Weis et al., “Metabolic adaptation establishes disease tolerance to sepsis,” Cell, 169:1263–75.E14, 2017.

8. A. Jais et al., “Heme oxygenase-1 drives metaflammation and insulin resistance in mouse and man,” Cell, 158:25–40, 2014.

9. R. Larsen et al., “A central role for free heme in the pathogenesis of severe sepsis,” Sci Trans Med, 2:51ra71, 2010.

10. A. Wang et al., “Opposing effects of fasting metabolism on tissue tolerance in bacterial and viral inflammation,” Cell, 166:1512–25.E12, 2016.

11. A. Wang et al., “Glucose metabolism mediates disease tolerance in cerebral malaria,” Cell, 115:11042–47, 2018.

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本文编译自“The Scientist”电子杂志（www.the-scientist.com），原题目为“Could Tolerating Disease Be Better than Fighting It?”，点击文末“阅读原文”可查阅。本译文由《返朴》译者完当作，无The Scientist工作人员介入。

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