什么？疫苗里面也有“合法添加剂”？

太长不看版：疫苗佐剂可以增强疫苗效果，而且对人体几乎不产生副作用。

现在很多人在打针吃药时，已经养成了先看说明书的好习惯。如果在疫苗说明书上看到成分一栏写着“……、氢氧化铝”，千万不要想到含有铝的“毒油条”而担心不已，疫苗里的铝那点含量不足以对人体产生毒副作用，而且还能帮助疫苗更好地发挥保护人体的功能。

疫苗佐剂是什么

疫苗佐剂（vaccine adjuvant）是一类可以增强或改善疫苗效果，又对接种疫苗的人或动物几乎没有毒副作用的化学物质。

最初的疫苗佐剂是通过提高疫苗中抗原的免疫原性来发挥功能的。所谓“免疫原性”，指的是物质进入人体后诱发免疫应答的性质。具体来说，是与免疫细胞抗原受体相结合，刺激免疫细胞活化、增殖、分化，产生抗体和致敏淋巴细胞的性能。

有时，疫苗的免疫原性较弱，就会导致一些人接种疫苗后无法产生足够的免疫应答，体内不产生抗体，或产生的抗体量不足以形成保护。在这样的疫苗中加入疫苗佐剂，就能切实提高疫苗效果，确保更多人接种疫苗后能产生对相应病原体的免疫力。

而从生产疫苗的层面来说，疫苗佐剂的应用，能够减少抗原的用量，从而提高疫苗的产能，降低疫苗的价格，让更多老百姓能用得上疫苗。

再一方面，传统的疫苗都是由灭活或多次传代培养减毒的病原微生物直接制备而成，其中除了特异性的抗原成分，还含有很多培养基残留、病原微生物除抗原外的其他部分等杂质，这些杂质往往也能刺激人体免疫系统，充当了佐剂的角色。而随着重组DNA技术的兴起和提纯技术的不断精进，如今疫苗的纯度越来越高，里面除了抗原，不再含有那些五花八门的杂质，对免疫系统的刺激小，免疫原性也随之降低了。因此，新型疫苗的发展，对疫苗佐剂有着更强的需求。

疫苗佐剂发展史

从18世纪末英国医生Edward Jenner发明预防天花的牛痘疫苗以来，人用疫苗已经有了逾200年的历史，但疫苗佐剂诞生至今只有不到100年。

1925年，法国微生物学家Gaston Ramon在制备白喉抗毒素时，偶然发现免疫部位发生脓肿的马匹，产生抗血清的能力更强，于是他尝试着在给马注射白喉类毒素时，故意添加面包屑、木薯粉等无毒的物质，期望能引起马匹发生无菌性脓肿，结果发现这些添加剂中，木薯粉最能显著增强抗毒素反应。Ramon据此提出了佐剂的概念，adjuvant源于拉丁文“adjuvare”，意思是“援助”。

（就是可以吃的木薯粉）

1926年，英国免疫学家Alexander Glenny和同事们发现，铝盐具有优秀的免疫佐剂效应，此后，铝盐成为了第一种人用疫苗佐剂。最早的铝佐剂疫苗是用氢氧化铝共沉淀的方式来制备的白喉类毒素，于1934年研制成功。直到今天，铝佐剂（包括氢氧化铝、磷酸铝）仍然是应用最广泛的人用疫苗佐剂。

随着科学技术的发展，新型的疫苗佐剂也不断被研发出来。例如可降解纳米微球，它可以将抗原精准地递送给免疫细胞，而又不会引起肉芽肿等副作用。

在分子免疫学不断取得突破的今天，许多细胞因子也被人们发现，它们源于人体自身，是免疫系统的正常工作流程中的一部分，负责传递信号等功能。这些蛋白质也能作用于相应的免疫受体，通过不同机制促进接种疫苗后人体产生免疫应答。因此，多种细胞因子也被尝试用作疫苗佐剂。

疫苗佐剂安全吗

作为直接注射入人体的物质，安全性当然是备受关注的。这一点，不仅社会大众在乎，科学家们更在乎，只有经过足够多的测试，安全性经得起考验的佐剂，才会被批准作为人用疫苗佐剂。

早在疫苗佐剂研究初期，美国免疫学家Jules Freund研制成功了两种油包水乳剂形式的疫苗佐剂，被称为弗氏佐剂，对多种疫苗均具有良好的佐剂活性。但由于副作用较大，最终未能被批准作为人用疫苗佐剂使用，但广泛用于实验研究和兽用疫苗。

弗氏佐剂引起了人们对佐剂安全性和有效性的思考，各国科学家针对佐剂的一系列研究也因此展开。1961年，McKinney和Davenport等人研究表明，弗氏佐剂的有效性主要基于缓释抗原和引起局部炎症反应。

1980年Edelman提出疫苗佐剂应达到的安全性标准至少要包括：1、不引起自身免疫性疾病和过敏反应，不致畸，副作用发生率低到可接受的范围内；2、化学组成明确，不致癌，可体内降解；3、活性特异于疫苗抗原而不具有广泛的免疫激活作用。

目前，被应用于成熟上市的疫苗产品中的佐剂，安全性都是经过审慎考察的，我们不必担心疫苗佐剂危害人体健康。

疫苗佐剂的机制

疫苗佐剂的免疫学作用，主要可以归纳为三个方面：1、使抗原在恰当的时间，被运送到合适的地点，从而启动和维持人体免疫应答，最终产生有效的免疫记忆或免疫效应；2、有些免疫细胞若要被充分激活，除了需要抗原信号，还需要共刺激信号和细胞因子信号，疫苗本身只能提供抗原信号，佐剂则可以协助提供其它信号，共同促使免疫细胞激活；3、调控免疫应答的强度和类型。

最常用的铝佐剂的作用机制就属于第一个方面，能够将抗原储存在注射局部，然后逐渐缓释，通过持续刺激免疫系统，引起更强、更有效、更持久的免疫应答。还能在注射局部形成小的无菌性炎症反应，引起更多细胞因子释放、免疫细胞聚集，促进免疫应答的形成和维持。

（国外教科书上的疫苗佐剂机制示意图）

【参考文献】

Del Giudice G, Podda A, Rappuoli R. What are the limits of adjuvanticity? Vaccine, 2001, 20 (Suppl1): S38-S41.
Singh M. Vaccine Adjuvants and Delivery Systems. Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons Inc, 2007. 1-444.
Davies G. Vaccine Adjuvants: Methods and Protocols. Methods in Molecular Biology, 2010, 626: 1-310.

发表于 2017-07-22 00:00
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