会传染的休眠癌细胞？野火烧不尽，春风吹又生

休眠癌细胞：野火烧不尽，春风吹又生

来自“无癌”状况捐募者的器官，在移植后给接管者带来肿瘤的病例，也偶有发生。

客岁，American Journal of Transplantation杂志报道了一个恶性肿瘤转移扩散的罕有病例^[1]，随后又被多家新闻媒体转载报道过（图1来自收集）。

图1. 各家报道（图片来自收集）

在这个不幸的例子里，一位死于脑出血的53岁女性捐募了本身的器官，移植给五名病人。除了接管心脏移植的病人术后不久即死于败血症，另四名接管了肝、肺和肾脏移植的病人均在术后顺遂地活了下来。

然而，令人不测的是，这四名病人都不幸地在器官移植之后的16个月至6年时代，别离被诊断出了恶性肿瘤。并且，基因测序的成果显示，这四小我的肿瘤都是来自于器官捐募者的乳腺癌转移。

据阐发，尽管那名器官捐募者在生前并不知道本身患有乳腺癌，且颠末体检、尝试室检测、X光以及超声波等一系列查抄都没有发现问题，她现实上已经患有很早期的乳腺癌，并且就在这个连原位病灶都还无法被察觉和检测到的肿瘤很早期的阶段，她的乳腺癌细胞就已经随血液扩散到了本人的肝、肺、肾等器官中，之后又跟着器官被移植到了别人的身体里。

一般环境下，癌症是不传染的，即使一小我的癌细胞能经由过程奇奇异怪的路子、顺遂地来到别的一小我的身体里，也会被当地免疫系统识别为异己而断根失落。

可是，在这个病例里，接管了器官移植的人需要持续服用免疫按捺剂来节制排异反映，也就减弱了他们的免疫系统，这使得来自捐募者的癌细胞有机遇逃走接管者的免疫系统，存活下来，以至于最后一发不成收拾。

这并不是第一例有捐募者的癌细胞经由过程器官移植转移到接管者体内而引起肿瘤了。早在1965年，就已经有了肿瘤经由过程器官移植转移给器官接管者的病例报道^{[2, 3]}，是以，医疗界在进行器官移植的时辰，会避免利用来自呈现肿瘤扩散的晚期癌症患者的器官。

而来自“无癌”状况捐募者的器官，在移植后给接管者带来肿瘤的病例，也偶有发生^[4]。这些不幸的事务，让科学家们判定出即使在“无癌”状况的人体内，也可能会有休眠癌细胞（dormant cancer cells）的存在。

什么是休眠癌细胞呢？

关于恶性肿瘤的扩散与转移，一般认为，扩散的癌细胞在分开了温室一般的原始病灶今后，不单背井离乡流离失所，还会遭遇免疫系统的围追切断，是以大部门扩散的癌细胞都“报销”在扩散的途中了，只有少数幸存细胞得以暗藏下来、或者卡在病人体内的某个旮旯里，持久处于静止的休眠状况（dormancy），既不会被病人察觉，也没法被通俗检测方式检测到^[5-7]。

举个例子呢，2018年六月的Science 杂志上，就有一项针对休眠癌细胞的研究^[8]。在未发现转移病灶的胰腺导管癌患者的肝组织样本里，研究人员检测到了少量的扩散的癌细胞（图2）。随后，他们在胰腺导管癌的小鼠模子里，也同样地在健康的肝部发现了少量的癌细胞。

这些孑然一身的癌细胞，既不割裂也不乱跑，孤零零地呆在那边，处于休眠状况，就是休眠癌细胞了。

图2.图左为胰腺导管癌原位病灶，图右为统一位患者的健康肝组织样本，红色为癌细胞（来历：文献^[8]）

在这项研究中，科学家们发现，在小鼠中扩散的胰腺导管癌细胞，大部门城市被免疫系统揪出来清理失落，只有很少数的癌细胞，会启动一种叫做未折叠卵白反映（unfolded protein response，UPR）的模式，从而进入不活跃的休眠状况，同时也削减本身概况一些特征分子的表达，长得不再像坏细胞了，就能逃过免疫细胞的法网，在某个旮旯暗藏起来。比及有一天，科学家们出手按捺了小鼠癌细胞里这种促休眠的未折叠卵白反映，并减弱小鼠免疫系统的时辰，这些躲过了前一波免疫系统大清洗的休眠癌细胞就可能有机遇复苏过来，再度进入活跃的发展期（图3）。

图3.休眠癌细胞逃走免疫系统的清剿（来历：文献^[8]）

幸运的是，并不是所有的休眠癌细胞都能苏醒。只有少少数的休眠癌细胞，在颠末漫长的时候后，机缘巧合之下才会苏醒，就像随风飘散的种子找到了合适的泥土和天气那样，野火烧不尽，春风吹又生，逐渐长当作能被感触感染到或检测到的转移病灶，从一个小概率事务成长出很大的麻烦。

休眠癌细胞可否苏醒，除了癌细胞自己的个性以外，它四周的情况身分也起到了主要的感化。

好比说，2016年，Mikala Egeblad带领的研究团队在Science Translational Medicine上颁发论文^[9]，描述了他们在乳腺癌的小鼠模子里经由过程活体显微当作像手艺不雅察到的一个有意思的现象：在一些转移到小鼠肺部的乳腺癌细胞四周，有一种叫做嗜中性粒细胞的免疫细胞在盘桓浪荡，而且释放出一种叫做嗜中性粒细胞胞外陷阱（Neutrophil Extracellular Traps, NETs）的特别布局（动图4来自^[9]，此中红色的是位于小鼠肺部的乳腺癌细胞，绿色的是嗜中性粒细胞，蓝色的则是嗜中性粒细胞胞外陷阱）。在转移性乳腺癌的病人样品中，也发现了同样的布局。

图4.嗜中性粒细胞胞外陷阱NET，在电镜下看，就是图5里红箭头指出的那些网状布局：^[10]

图5右上角绿框里的，是静息状况的嗜中性粒细胞，这些细胞在不工作的时辰也是看起来很娴静的，并不张牙舞爪。当它们被激活了今后，就会释放出网状的NET——NET是嗜中性粒细胞的兵器和东西，有杀菌的功能，也会和细胞外基质进行一些反映，降解一些卵白，从而为免疫细胞的勾当腾挪出空间。

嗜中性粒细胞释放出NET，这是正常组织中炎症反映的主要构成部门。而Mikala Egeblad的团队则发现，在特心猿意马前提下，NET也可能会起到促进肿瘤转移的感化，当他们在小鼠里按捺NET，就能削减小鼠肺部的乳腺癌转移^[9]。

这是为什么呢？2018年九月，Egeblad团队又在Science杂志上发文阐述了他们发现的道理^[11]：本来，当肺部发生炎症反映的时辰，炎症会激活嗜中性粒细胞，让它们释放出NET来开展免疫勾当、进行清理工作，而这些NET在执行免疫功能的时辰，会和胶原卵白之类的细胞外基质进行反映——若是这些反映刚好发生在休眠癌细胞的四周，就会改变休眠癌细胞四周的基质，从而触发一系列的反映链来叫醒、苏醒那些在休眠中的癌细胞，被激活的癌细胞就有了继而成长当作转移肿瘤的可能。

简而言之，肺部一发炎，嗜中性粒细胞就得拿出扫帚NET清理炎症细胞，就有可能把四周休眠的癌细胞给折腾醒了，醒来的癌细胞就可能成长当作肿瘤。

那，好端端的，肺部又为什么会发生炎症反映呢？有可能是因为细菌传染，也有可能是因为抽烟。比来有两项大型乳腺癌研究都发现了抽烟与乳腺癌的复发和灭亡率有显著联系关系^{[12, 13]}，在Egeblad团队的乳腺癌小鼠模子中，曝露在卷烟燃烧发生的烟雾中的小鼠，被卷烟烟雾激发的肺部炎症，能叫醒扩散到肺部的休眠乳腺癌细胞，长出的乳腺癌转移病灶比不抽烟的小鼠要多得多^[11]（图6来自^[11]）。

抽烟有害健康！

撰文 | 菜菜（科学女青年，哈佛医学院讲师）

参考文献

1.Matser,Y.A.H.etal.Transmissionofbreastcancerbyasinglemultiorgandonorto4transplantrecipients.Americanjournaloftransplantation:officialjournaloftheAmericanSocietyofTransplantationandtheAmericanSocietyofTransplantSurgeons18,1810-1814,doi:10.1111/ajt.14766(2018).

2.McIntosh, D. A. et al. HOMOTRANSPLANTATION OF A CADAVER NEOPLASM AND A RENAL HOMOGRAFT. Jama 192, 1171-1173 (1965).

3.Martin, D. C., Rubini, M. & Rosen, V. J. CADAVERIC RENAL HOMOTRANSPLANTATION WITH INADVERTENT TRANSPLANTATION OF CARCINOMA. Jama 192, 752-754 (1965).

4.Strauss,D.C.&Thomas,J.M.Transmissionofdonormelanomabyorgantransplantation.TheLancet.Oncology11,790-796,doi:10.1016/s1470-2045(10)70024-3(2010).

5.Kang,Y.&Pantel,K.Tumorcelldissemination:emergingbiologicalinsightsfromanimalmodelsandcancerpatients.CancerCell23,573-581,doi:10.1016/j.ccr.2013.04.017(2013).

6.Demicheli,R.,Abbattista,A.,Miceli,R.,Valagussa,P.&Bonadonna,G.Timedistributionoftherecurrenceriskforbreastcancerpatientsundergoingmastectomy:furthersupportabouttheconceptoftumordormancy.BreastCancerResTreat41,177-185(1996).

7.Demicheli,R.,Retsky,M.W.,Hrushesky,W.J.&Baum,M.Tumordormancyandsurgery-driveninterruptionofdormancyinbreastcancer:learningfromfailures.Natureclinicalpractice.Oncology4,699-710,doi:10.1038/ncponc0999(2007).

8.Pommier,A.etal.Unresolvedendoplasmicreticulumstressengendersimmune-resistant,latentpancreaticcancermetastases.Science360,doi:10.1126/science.aao4908(2018).

9.Park,J.etal.Cancercellsinducemetastasis-supportingneutrophilextracellularDNAtraps.Sciencetranslationalmedicine8,361ra138,doi:10.1126/scitranslmed.aag1711(2016).

10.Zhao,M.L.,Chi,H.&Sun,L.NeutrophilExtracellularTrapsofCynoglossussemilaevis:ProductionCharacteristicsandAntibacterialEffect.Frontiersinimmunology8,290,doi:10.3389/fimmu.2017.00290(2017).

11.Albrengues,J.etal.Neutrophilextracellulartrapsproducedduringinflammationawakendormantcancercellsinmice.Science361,doi:10.1126/science.aao4227(2018).

12.Pierce,J.P.etal.LifetimecigarettesmokingandbreastcancerprognosisintheAfterBreastCancerPoolingProject.JNatlCancerInst106,djt359,doi:10.1093/jnci/djt359(2014).

13.Wu,A.H.etal.TheCaliforniaBreastCancerSurvivorshipConsortium(CBCSC):prognosticfactorsassociatedwithracial/ethnicdifferencesinbreastcancersurvival.Cancercauses&control:CCC24,1821-1836,doi:10.1007/s10552-013-0260-7(2013).

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