哪些微生物会影响我们的基因？

我们的基因型和表型并不是完全由我们本身的基因决议的，而可能由其他生物的基因配合决议。

没有人是一座孤岛，从出生之日起您就与微生物群落密不成分。在我们体内共生着数以万亿计的微生物群落，它们包罗细菌、真菌和病毒，寄生在我们的皮肤、生殖器、口腔和消化道等部位。现实上，人体细胞并不是人体内数目最多的细胞，共生微生物的数目远远跨越人体细胞的数目[1]，此中肠道微生物约占人体微生物总重的80%。它们是一个复杂的生态系统，一个复杂的社会，帮忙人体塑造了消化系统、免疫系统、神经系统等身体部位，造福人类。但共生的微生物仍然可以自当作一体，为了拓展本身的好处，在保存和演化的疆场上彼此合作和竞争。它们可所以我们的合作伙伴，但纷歧定老是我们的伴侣。即使在最协调的共生关系中，也会有冲突、自私和变节。

_{图1. 我们所处在的微生物宇宙。 | 图片来历：Nature}

在共生菌最多的肠道中，微生物可以或许等闲地在益生与致病之间切换脚色。此刻已有很多疾病被认为是受到肠道微生物群的影响，例如癌症、自身免疫性疾病、多发性硬化症和自闭症谱系障碍等。此外有些肠道微生物还会影响一些药物的感化[2]。不管是在细胞数目上，仍是拥有的编码卵白质的基因数目上，寄生在人体的微生物群落都跨越人体自己。此刻，科学家们正在思虑：掌控人体的，除了我们本身，是否还有共生微生物？近日，Nature登载的两篇最新研究揭开了肠道微生物节制人体的部门奥秘。

2020年2月26日在Nature上线的文章Global chemical effects of the microbiome include new bile-acid conjugations中，加州大学圣地亚哥分校的Pieter Dorrestein博士和Robert Quinn博士的研究团队建立了有史以来第一张小鼠全器官的分子化合物图谱，以及它们被微生物润色的体例。令人惊奇的是，他们发现微生物节制着小鼠体内胆汁酸的多种新型氨基酸润色布局，这些新型布局也存在于人体中[3]。

研究人员对小鼠的29个分歧器官的96个部位上768个样品进行了阐发，它们别离来自4只无菌小鼠和4只具有正常微生物（SPF）的小鼠。操纵质谱信息学的方式，研究人员标识表记标帜出每只小鼠器官中的非活性分子，并将获得的数据与GNPS数据库（由Dorrestein和合作者开辟的质谱库）中的参考布局进行比力。最终，研究人员在有微生物和没有微生物的小鼠体内别离获得了分子图谱。对比图谱后发现，多达70％的小鼠肠道化学当作分是由其肠道微生物组决议的。即使在远端器官，例如子宫或大脑中，带有肠道微生物的小鼠中也约有20％的分子与无菌小鼠分歧 (图2) 。

_{图2. meta-mass-shift化学阐发成果显示在无菌或SPF小鼠中消化道分歧区段已知质量差别的光谱计数}

研究人员更进一步从图谱的区别中发现了一个特定的分子家族，在有微生物和没有微生物的小鼠之间存在显著差别，那就是胆汁酸。胆汁酸本家儿如果由小鼠某人的肝脏发生的，帮忙油脂的消化，同时可以作为旌旗灯号分子在全身传递信息。研究小组在具有正常微生物群的小鼠中发现了以前未知的胆汁酸润色布局，但在无菌小鼠中却没有。凡是宿本家儿肝酶会在胆汁酸中添加氨基酸，出格是甘氨酸和牛磺酸。可是，在微生物群落正常的小鼠中，研究小组发现了其他氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸和亮氨酸）标识表记标帜的胆汁酸，在无菌小鼠中却没有，这提醒微生物决议了胆汁酸的新型氨基酸润色。这为微生物对人类健康的影响供给了更多可能。

研究人员同样好怪杰体中是否也有不异类型的微生物润色的胆汁酸，为此他们建立了质谱搜刮东西（MASST），并搜刮了公共样本数据集中1004个经由过程质谱阐发的人体样本。他们还经由过程质谱阐发了大约3000份粪便样本，样原本源于加州大学圣地亚哥分校医学院的大型公平易近科学项目“American Gut Project”。研究人员发此刻小鼠中不雅察到的怪异微生物润色胆汁酸也存在于25.3％的人类样本中，这种润色的胆汁酸在婴儿和炎症性肠病或囊性纤维化患者中含量更高。

胆汁酸在脂肪代谢中起着很是主要的感化，它可以或许经由过程激活肠道内的胆汁酸受体将信息从肠道传递到身体其他部位，胆汁酸受体激活后也会负反馈按捺胆汁酸的排泄。同时，它还有助于调节肝脏中甘油三酯的程度和肠道中的体液，是以在肝病和肥胖症中饰演着主要的脚色。今朝正在开辟的几种药物中也有很多是经由过程激活胆汁酸受体来治疗肝脏疾病的[4]。而这项研究发现，微生物润色的胆汁酸会强烈刺激受体，从而按捺肝脏中发生胆汁酸的基因表达。这一发现为微生物在驱动肝脏和其他疾病，以及影响治疗药物活性方面的感化提出了更多的可能性，也为将来针对受体的药物设计指出一种新的偏向。

以上两篇研究表白，微生物既可以或许影响人类基因的表达也可能造当作基因突变。这申明，我们的基因型和表型并不是完全由我们本身的基因决议的，而可能由其他生物的基因配合决议。固然今朝我们仍然不知道事实有几多微生物可以或许调控人类的基因，也不知道这些调控对下流基因能发生什么样的后果，或者说我们应该若何干涉干与才能改善人类健康，但这依然为将来治疗人类疾病供给了新的偏向。

跟着越来越多的证据表白肠道微生物群对健康的主要性，有关肠道微生物的各项研究在近几年均呈现出井喷之势。这些研究将微生物组与各类人类慢性疾病进行联系，研究人员往往操纵尝试动物模子为微生物组在慢性疾病中的感化供给证据。可是，很多的因果推论在人群中验证却比力坚苦。在本年1月23日的Cell杂志中，加拿大阿尔伯塔大学的Jens Walter传授就颁发文章，对肠道菌群研究进行了反思。他认为很多研究人员试图用人类微生物群相关（Human-microbiota-associated，HMA）啮齿动物中获得的数据来诠释宿本家儿病理和微生物种群改变之间的关系，但这种跨物种的推论是令人难以信服的，而且强调了肠道微生物组在人类疾病中的感化[8]。而《Nature》的这两篇文章刚好能在这方面进行弥补——它们别离在人的样本和人的类器官模子中找到了相对应的证据，表白这些微生物可以直接调控人体细胞或令其突变，这足以证实肠道微生物在人类健康中饰演着主要的脚色。

关于人体微生物的研究固然已经进行了很多年，但今朝依然处在起步阶段，微生物对人类的影响很可能远远超出了我们的想象。本次分享的这两篇研究都只描述了共生细菌对人体健康的调控，但作为一个共生的整体，影响将会是彼此的，我们的饮食习惯、卫生习惯等等也可以垂手可得地对身体上的共生菌发生影响。这种彼此的影响事实谁是因，谁是果？我们身上事实有几多共生菌，它们哪些是有益的，哪些是有害的？或者在什么前提下是有益的，在什么前提下是有害的？我们应该如何做才能与我们体内的共生菌和平共处，达到共赢？才能使我们活得更健康，避免生病？也许此刻是时辰从体内微生物的角度从头熟悉自我了。

_参考文献

_{[1] AroraTSinghSSharmaRK.Probiotics: interaction with gut microbiome and antiobesity potential.Nutrition.2013;29:591–596}

_{[2] Heintz-Buschart A, Wilmes P. Human Gut Microbiome: Function Matters. Trends Microbiol. 2018;26(7):563–574.}

_{[3] Quinn RA, Melnik AV, Vrbanac A, et al. Global chemical effects of the microbiome include new bile-acid conjugations [published online ahead of print, 2020 Feb 26]. Nature. 2020;10.1038/s41586-020-2047-9. doi:10.1038/s41586-020-2047-9}

_{[4] Ridlon JM, Kang DJ, Hylemon PB, Bajaj JS. Bile acids and the gut microbiome. Curr Opin Gastroenterol. 2014;30(3):332–338.}

_{[5] Pleguezuelos-Manzano C, Puschhof J, Huber AR, et al. Mutational signature in colorectal cancer caused by genotoxic pks+ E. coli [published online ahead of print, 2020 Feb 27]. Nature. 2020;10.1038/s41586-020-2080-8. doi:10.1038/s41586-020-2080-8}

_{[6] Nougayrede, J. P. et al. Escherichia coli induces DNA double-strand breaks in eukaryotic cells. Science 313, 848-851, doi:10.1126/science.1127059 (2006).}

_{[7] Arthur, J. C. et al. Intestinal inflammation targets cancer-inducing activity of the microbiota. Science 338, 120-123, doi:10.1126/science.1224820 (2012).}

_{[8] Walter J, Armet AM, Finlay BB, Shanahan F. Establishing or Exaggerating Causality for the Gut Microbiome: Lessons from Human Microbiota-Associated Rodents. Cell. 2020;180(2):221–232. doi:10.1016/j.cell.2019.12.025}

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