基斯·范·希林根(Kees van Heeringen)见到瓦莱丽之前,这个16岁的女孩方才从桥上跳下。那仍是1980年月,范·希林根在根特大学病院的物理康复科担任练习大夫。瓦莱丽纵身跃下之后掉去了双脚,已经在病院渡过了几个月的时候。他清算了瓦莱丽跳桥自杀之前发生的一些触发事务,包罗与四周人的严重互动,抑郁症状的持续累积等等。
范·希林根后来在《自杀行为的神经科学》(The Neuroscience of Suicidal Behavior)一书中描述了这段履历,他说瓦莱丽的故事给他留下了难以磨灭的记忆。1996年,他当作立了根特大学自杀研究中间,从此致力于鞭策诸多自杀问题的研究,这些问题同样困扰着他本身和其他人,而很多谜底仍难以捉摸。
今朝,良多国度的自杀率正在攀升。自杀已当作为全球年青人灭亡的第二大原因,仅次于交通变乱。宿世界卫生组织比来估量,全宿世界每40秒就有一小我死于自杀。
自杀本就复杂又悲凉。自杀相关的行为有良多种形式,从自杀意念或自杀设法,到自杀测验考试和自杀行为,所有这些都可能与分歧水平的暴力或暴力意图相关。这些行为在性别、种族和其他生齿统计类别中的发生率是分歧的,并且几乎都是在抑郁或者其贰心境障碍的布景下发生的——尽管只有一小部门心境障碍患者会自杀。
任何科学研究范畴,都无法零丁解决像自杀这样复杂的现象。可是科学家们但愿经由过程神经生物学的角度,深切研究自杀设法和自杀测验考试,从而揭示这个问题。这些研究基于这样的设法:自杀行为与特定的生物化学转变有关,这些转变可以自力于精力疾病(也可能与精力疾病同时存在)进行测量和靶标的目的治疗。研究人员但愿,这项工作的研究可以帮忙我们发现新的治疗方式,甚至可能有机遇实时识别出处境最危险的人来进行干涉干与。
麦吉尔大学的精力病学家盖斯塔罗·图勒奇(Gustavo Turecki)说:“现在我们把握的常识要比20年前丰硕良多。我们已经……在理解自杀问题的复杂性、神经心理学以及自杀原因等方面取得了庞大前进。”
图片显示的是研究自杀采用的分歧研究方式。有的研究节制了精力疾病变量,而一些没有;分歧的研究偏重于分歧的大脑区域;良多研究都只是初步发现。
—LISA CLARK
大脑的压力通路在自杀中的感化
瓦莱丽描述的履历和很多试图自杀的人有相似之处。她表示出抑郁和社会应激的症状,并且正如范·希林根后来发现的那样,她还有自杀的家族史(自杀行为的一种已知的危险身分,与任何精力疾病无关)。
科学家们今朝经由过程应激易感模子(stress-diathesis model)来思虑自杀风险。该模子认为自杀有两种分歧的诱因:一是促发身分(precipitating factor),如高压力或心境障碍;二是易感身分(predisposing factor),如家族史、特定的基因变异或者童年不幸(例如受到凌虐或轻忽)。精力病学家和转化神经学家约翰·曼(John Mann)诠释道:“自杀不仅仅是极端抑郁的状况。”他和神经生物学家维多利亚·阿兰(Victoria Arango)一路成立了这一概念框架。
该概念框架有助于研究大脑应激反映的生物化学通路,以及若何改变自杀人群的这些通路。大脑有多种应激反映,但在有关自杀的研究中,最为丰硕的是对下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的研究。HPA轴节制应激激素皮质醇的释放,并且会在临床抑郁症中被上调。
有关自杀和HPA之间联系的早期研究发现,比拟于其他死因的人,在自杀身亡者的大脑样本中,有着更高程度的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)。CRH可以促进合当作皮质醇,以及其他种类的糖皮质激素,这些激素均介入应激旌旗灯号的传递。其他研究也表白,那些死于自杀的人有着更大的肾上腺,这恰是发生皮质醇的部位。然而,因为自杀人群中抑郁症和其他情感障碍的发病率很高,此类研究并未试图确定所不雅察到的影响是自杀特有的,仍是更遍及存在于心境障碍中。
比来,图勒奇等人的研究证实了HPA轴在自杀中的主要感化。他们发现,即使在精力疾病获得节制的环境下,童年不幸也是自杀的最大危险身分之一,它会对HPA轴的功能发生持久影响。在2000年月中期,图勒奇与麦吉尔大学的遗传学家摩西·西夫(Moshe Szyf)合作,后者发现被母亲轻忽的大鼠的海马体(与压力、进修和记忆有关的大脑区域)的表不雅基因组发生了改变,而HPA对应激的反映也呈现功能掉调。图勒奇、西夫及其同事发现,比拟于健康对照组以及死于自杀但未受凌虐的对照组,在有童年凌虐履历的自杀身亡者的海马体中,编码糖皮质激素受体(NR3C1,能帮忙按捺皮质醇旌旗灯号)的基因的表达降低,并且有被甲基化*润色的陈迹。
*译者注:DNA甲基化是DNA化学润色的一种形式,能在不改变DNA序列的前提下,改变遗传表示。为表不雅遗传编码的一部门,是一种外遗传机制。
之后的研究将自杀行为与其他HPA相关基因的甲基化异常联系了起来。2018年,一项对近90名试图自杀的人进行的评估发现,在一些被试的血液样本中,CRH基因的甲基化水平降低;具体而言,这些被试的自杀手段更严重,也更致命。几项研究已经发现,与健康对照组和患有抑郁症、精力割裂症或其他精力疾病的非自杀患者比拟,自杀身亡者的SKA2(与NR3C1彼此感化的卵白质的基因编码)的甲基化程度较高,表达活性则较低。
HPA轴与自杀行为之间的关系是复杂的。例如,有的研究表白,自杀身亡者的HPA轴对压力过度反映;还有研究表白,与对照组比拟,试图自杀的人皮质醇基线程度较低,且/或HPA对压力的反映痴钝。“这些文献令人猜疑,”精力遗传风行病学家纳丁·梅尔亨姆(Nadine Melhem)说。几年前,梅尔亨姆发现,在怙恃患有心境障碍的约200小我傍边,那些测验考试自杀的人HPA勾当总体较低。“几乎每个(可能的)发现都被颁发了。”
梅尔亨姆指出,相关文献的这种纷歧致,可能源于小样本和尝试设计的差别。可是差别也可能来自于分歧人群自杀行为的驱动身分分歧。曼恩研究组在客岁陈述称,在35名试图自杀的人中,只有那些在性格测试中感动性进犯得分较高的人,与没有自杀倾标的目的的对照组比拟,他们对压力的皮质醇反映较着升高。几年前的一项荟萃阐发发现,在对40岁以下人群的研究中,皮质醇程度与自杀行为风险呈正相关,但在对老年人的研究中,二者呈负相关。
应激反映
很多研究已经将自杀行为与HPA轴,以及其他应激反映介质的掉调联系起来。
CRH促肾上腺皮质激素释放激素
在自杀身亡者的大脑中,发现了更高浓度的CRH。
Adrenal glands肾上腺
死于自杀的人,尤其是死于严重自杀手段的人,可能有更大的肾上腺。
Cortisol皮质醇
在测验考试自杀的人体内,根本皮质醇程度高于/低于正常程度。对于有自杀行为的人来说,皮质醇对应激的反映也可能是不正常的。
NR3C1糖皮质激素受体
自杀身亡者,尤其是那些蒙受过童年凌虐的人,体内可能有较少的NR3C1。
5-羟色胺和其他神经递质的感化
在研究大脑化学的一个分歧角度时,曼恩起头对自杀的神经生物学发生乐趣。在上个宿世纪的80年月—90年月,他和其他人发现,比拟于死于其他身分的人,自杀身亡者(非论是否被确诊为精力疾病)的大脑中缺乏5-羟色胺旌旗灯号,并且5-羟色胺的本家儿要代谢物5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)的含量也较低。曼恩说,这些发现是熟悉到自杀可能会有生物化学转变的关头。从那时起,5-羟色胺能系统就当作为摸索自杀倾标的目的的神经递质系统之一。
和HPA轴近似,5-羟色胺旌旗灯号似乎也受到童年不幸的调节。例如,在蒙受童年不幸的儿童体内,编码5-HT2A受体的HTR2A基因呈现甲基化改变——尽管尚不清晰这些转变若何影响HTR2A的表达。2016年的一项针对英国双胞胎的研究表白,遭到凌辱的孩子与未受凌辱的孩子比拟,SERT(该基因编码将5-羟色胺从突触运输回突触前神经元的卵白质)呈现了高度甲基化。研究还发现,被凌辱的儿童对压力的皮质醇反映比力痴钝,这暗示了5-羟色胺能系统和HPA功能之间的联系。
这种心理转变若何影响自杀行为还有待不雅察,可是像曼恩这样的研究组正在尽力解开一些细节。例如,在他和同事们比来颁发的一篇研究中,就阐述了5-羟色胺和HPA轴勾当之间更具体的联系:即使在精力病诊断获得节制的环境下,5-羟色胺受体5-HT1A的程度也与皮质醇对压力的反映有关。研究组还对表示出自杀行为的抑郁症患者,以及非抑郁症患者的5-羟色胺受体程度进行了研究。他们发现无论精力病诊断成果若何,试图自杀或者死于自杀的人,其大脑皮层某些区域的5-HT1A程度高于对照组。
曼恩诠释说,5-HT1A程度的升高可能会导致5-羟色胺旌旗灯号的缺掉,这与我们的直觉有些不符,因为这种受体是神经反馈反映的一部门,它会按捺5-羟色胺进一步释放到突触中。是以,在那些有自杀倾标的目的的人身上,“问题不在于制造5-羟色胺的能力,而在于操纵5-羟色胺的能力”。5-HT1A这个脚色还可以帮忙诠释,为什么选择性5-羟色胺再摄取按捺剂(SSRIs)比其他抗抑郁药,能更有用地按捺自杀设法和行为。他弥补说:在其他的一些影响中,SSRIs削减了5-HT1A受体的数目和反映性,从而使按捺5-羟色胺旌旗灯号传导的负反馈回路恬静了下来。
除了5-羟色胺,包罗谷氨酸、氨基丁酸和多巴胺在内的神经递质,也在自杀行为的布景下获得研究。出格是比来的一些研究发现,一些药物,例如能与谷氨酸受体NMDAR彼此感化的氯胺酮和艾司氯胺酮,可以降低临床抑郁症患者的自杀风险。然而,关于这些神经递质的文献是相对纷歧致的,这促使着研究人员继续寻找新的机制来揭示自杀行为。
5-羟色胺:5-羟色胺旌旗灯号的传导间断在自杀身亡者的大脑中频频被发现。
SERT:自杀身亡者的5-羟色胺转运体SERT的程度可能较低,它负责将5-羟色胺输送回突触前神经元。
5-羟色胺受体:在试图自杀或自杀身亡的人体内,5-羟色胺受体5-HT1A和5-HT2A的程度可能更高。
—LISA CLARK
展望和干涉干与自杀的东西
精力病学家大卫·布伦特(David Brent)职业生活生计中最关头的时刻之一,是大约在他40年前担任住院大夫之际。布伦特被派往匹兹堡大学医学中间儿童病院,来对接因试图自杀,服药过量而入院的年青人。他必需决议谁会被转到精力科病房,谁可以平安回家。“我发现我真的没有很好的方式来做决议,”布伦特说,他此刻是匹兹堡大学的一名传授。当他领会到其他临床大夫是若何做出近似决议时,“我意识到本身在一个没有雇员真正知道本身在做什么的‘好公司’工作。”
对于试图为自杀风险人群供给医疗办事的人来说,这仍然是一个两难处境。今天的临床大夫经常依靠患者本家儿诉的状况来陈述患者的意图,来决议应该赐与的干涉干与办法。可是这种方式有局限性。一项2019年关于自杀设法的荟萃阐发发现,大约60%的自杀者在灭亡前几周或几个月被大夫扣问时,都否定有自杀设法。
这个问题已经导致一些研究人员起头寻找方式,将神经生物学的发现转化为生物标识表记标帜的识别,从而展望自杀行为的发生。考虑到HPA轴与自杀紧密亲密相关,它持久以来一向是这项研究的重点,并且有一些证据表白,血液中过高或者过低的皮质醇程度也可以作为一种生物标记物。例如,几个月前,布朗特和他的同事颁发的一项针对青少年的持久研究成果称,一小我的基准皮质醇程度可以用来展望将来的自杀意念,若是皮质醇增添,在将来几年内的自杀意念也会更强烈。
皮质醇测试也可能帮忙到展望自杀的其他手段,例若有关社会和学术压力的问卷。比来的一项阐发显示,问卷数据可以很好地展望有心理问题的220名女生中,哪些人在接下来的几个月里会有自杀意念,但却很难展望哪些人真的会实施自杀。当研究人员把视线锁定到那些在尝试室测试中表示出皮质醇反映痴钝的女生时,问卷数据能更好地展望自杀行为。
除了压力反映之外,其他研究组也测验考试识别与神经传递相关的生物标记物。几年前,曼恩的研究小组操纵正电子发射断层扫描(PET)当作像手艺,对100名重度抑郁症患者的中脑5-HT1A 5-羟色胺受体程度进行了评估。科学家们发现,较高的5-HT1A程度预示着将来两年更强烈的自杀意念和更致命的自杀行为。客岁炎天,耶鲁大学神尽心理学家伊莱娜·艾斯特里斯(Irina Esterlis)带领的研究组陈述称,正电子发射断层扫描当作像手艺检测到的谷氨酸受体mGluR5的程度,与创伤后应激障碍者今朝的自杀意念有关——尽管这个成果对重度抑郁症患者并不合用。
对于这种生物化学特征在评估自杀风险方面的潜力,研究人员定见纷歧。药理学家格雷格·奥德韦(Greg Ordway)暗示,固然生物学可能会识别出有自杀倾标的目的的人,但不太可能发生一个或几个靠得住的生物标记物,来揭示一小我是否即将竣事生命。“自杀是极难展望的。”他说,“人们老是在测验考试这样做——像我这样的人一向在寻找自杀的标记物。但在实际中,我不感觉我们真的有可能找获得。”
评估即时风险最有但愿的一些东西可能来自神经科学的其他范畴,这些范畴测量的是大脑中更复杂的感情旌旗灯号,而不是生物化学旌旗灯号。2017年,布朗特与神经学家马塞尔·贾思特(Marcel Just)等人利用功能性磁共振当作像(fMRI),在34个被试思虑“灭亡”、“麻烦”和“无忧无虑”等词汇时,对他们的大脑进行了当作像。经由过程利用机械进修算法来处置数据,研究组试图区分出那些在研究过程中,自我陈述有自杀意图的人和没有自杀意图的人,精确率高达91%。在那些有自杀意图的人中,研究组以94%的精确率展望了那些已经测验考试自杀的人。
研究人员比来从美国国度精力卫生研究所获得了380万美元的撑持,用于扩大该项目标规模,并打算对分歧心境障碍的患者和非患者进行持久监测。作为这项研究的一部门,研究人员但愿扩展他们的东西,以识别将来可能自杀的人,而不仅仅是扫描时正在考虑自杀或曩昔曾有过自杀行为的人。贾思特说,该团队还打算将这项手艺应用于一种比MRI更廉价、更便利临床利用的手艺,如脑电图(EEG)。
梅尔亨姆说,在将来几年里,她但愿这些手艺的连系将改善展望方式。在2019年,她和同事们颁发了一个模子,该模子改良了现有模子的精确性和机能,按照抑郁症患者跟着时候的转变,其症状的严重水平和特征的分歧来展望自杀行为。她暗示,将这种轻易收集的临床数据,与来自脑部扫描或其他诊断测试的生物信息连系起来,应该可以做出更精确的展望。
近似展望性研究对预防自杀有着主要的意义,甚至超出了它们在评估自杀风险方面的潜力。“当我们将生物标记物引入研究,就像任何其他医学范畴一样,病耻感就会在患者的层面上降低,”梅尔亨姆说。听闻研究人员正在研究自杀背后的生物学道理时,患者经常感应惊奇。“因为他们一向认为,这是他们性格中的缺陷,并为此感应惭愧。而这也是我们想要匹敌的病耻感的一部门。”
作者:Catherine Offord|封面:Owen Gent
翻译:ZIWEN|审校:亦兰|排版:小葵花
编纂:EON
原文:https://www.the-scientist.com/features/what-neurobiology-can-tell-us-about-suicide-66922
本文基于CC-BY和谈翻译
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