早晨上班，楼下便当店买一杯豆乳，两个喷鼻辣粉丝包，豆乳好烫，包子好辣，来不及吹凉。仓促下肚，奔标的目的地铁站的偏向。车上人太多，空调有点冷，没站稳的姑娘，高跟鞋踩上脚趾，疼得龇牙咧嘴……

如斯，一个被我们称为“我”的小人物，经由过程烫、辣、凉、冷、疼感触感染着此刻的宿世界。很难想象，这些感触感染能力消逝了会是什么样。但我们确实因为这些感触感染的异常而不时忧?：抓心挠肝般磨人的痛苦悲伤，越抓越猛烈的持续瘙痒，异常的冷和热，甚至还有癌症痛和神经痛。

人类一向试图探讨意识的源起，也一向试图掌控我们的躯体。跟着剖解学的前进，我们知道了神经元在感触感染传导中的神奇感化。但时时刻刻感触感染着这个宿世界的神经元，若何区分酸甜苦辣咸、寒热温凉？决议神经元功能差别的，又会是神经细胞中的什么呢？

在很长一段时候内，科学家们猜测，神经细胞对分歧刺激的分歧响应，很可能依靠于细胞膜上的离子通道受体[1],[2]。离子通道受体，就如同衡宇上的门窗，它的开放与封闭影响着细胞表里离子的进出，而对阴阳离子分歧的选择性，又会影响细胞膜电位的转变。正常的细胞膜维持着外正内负的电位差，若是大量阳离子流入或者阴离子流出，都将导致细胞膜的去极化（静息电位标的目的膜内负值减小的偏向转变），达到必然程度，还将诱策动作电位（又称神经感动），其可在神经细胞间不衰减地传导，如同电流在无阻抗电线中的传导一般，最终可达到大脑皮层，发生分歧的感触感染。

^{图一：人体的感受传导}

^{Pain-Causing Venom Peptides: Insights into Sensory Neuron Pharmacology}

^{https://www.mdpi.com/2072-6651/10/1/15/htm#}

猜想变实际是极大的挑战，尤其是在我们还不可思议卵白质若何对应对寒热温凉等物理化学刺激时，而实现这一伟大冲破的是美国心理学家大卫·朱利叶斯（David Julius）。

上宿世纪九十年月，擅长受体克隆的朱利叶斯，起头对躯体感触感染与痛苦悲伤的分子机制发生乐趣。以辣椒为切入点，在履历重重坚苦后，他最终于1997年当作功克隆出辣椒素特异性受体——喷鼻草素受体1型（TRPV1），并不测发现该受体可以被43℃以上的物理高温激活[3]。这一伟大的发现，初次呈现了离子通道受体在物理化学刺激间的旌旗灯号转导感化，即辣椒素等自然化学物质刺激与温度等物理刺激，可经由过程细胞膜上TRPV1通道同一转化为电旌旗灯号，从分子层面为我们揭示了躯体感触感染认知的最根本的来历，更新了我们对躯体感触感染的认知。

此后的二十多年，朱利叶斯以TRPV1为起点，又接踵发现了多种与躯体感触感染相关的TRP家族的通道卵白。与此同时，他与同事程亦凡的尝试室合作，解析了包罗TRPV1在内的多种TRP卵白的三维布局，并综合运用基因敲除等心理手段，试图回覆这些神奇卵白的布局与功能关系，为靶标的目的药物开辟供给理论根本。

如斯开创性与系统性的研究工作，也使他陆续获得2020年度的生命科学冲破奖与科维理神经科学奖（Kavli Prize）。

在不久前揭晓的科维理神经科学奖中，评审委员会本家儿席克里斯汀·沃尔霍夫德（Kristine B. Walhovd）暗示：“朱利叶斯和阿德姆·帕塔博蒂安（Ardem Patapoutian）的自力发现正在彻底改变我们对于感受探测的认知，并将对解决全球健康和疾病问题发生深远影响。”

2020科维理神经科学奖

大卫·朱利叶斯(David Julius)

美国的神经生物学家，1977年在麻省理工学院获得了生命科学学士学位，1984年在加州大学伯克利分校获得生物化学博士学位。此后，他插手了哥伦比亚大学，因着对神经药理学的乐趣，他克隆了血清素的几种受体，并获得了1990年NSF总统青年研究者奖。自1990年以来，他在加州大学旧金山分校任职，并发现了一个对温度和化学刺激敏感的离子通道家族，为触摸和痛苦悲伤感供给了分子根本。今朝，他正担任莫里斯·赫兹斯坦（Morris Herzstein）分子生物学和医学本家儿席、心理学传授和本家儿席，并继续这项研究。

他于2004年被选为美国国度科学院院士，2005年被选为美国艺术与科学学院院士，并因在辣椒素和温度方面的TRPV1受体研究工作，当作为匈牙利科学院的名望会员。比来他获得的其他奖项包罗2017年加拿大盖尔德纳国际奖、2019年罗森斯蒂尔根本医学奖和2020年生命科学冲破奖。

2020科维理神经科学奖

阿德姆·帕塔博蒂安(Ardem Patapoutian)

分子生物学家，专门研究神经系统中的感受旌旗灯号。在1986年移居并当作为美国公平易近之前，他就读于贝鲁特美国大学。于1990年获得了加州大学洛杉矶分校的科学学士学位，随后在位于帕萨迪纳的加州理工学院获得了发育生物学博士学位。1996年，他与路易斯·里卡特（Louis Reichardt）一路去了加州大学旧金山分校进行神经发展因子的博士后研究。

他于2000年插手斯克里普斯研究所，现任神经科学传授。他带领了涉及感知温度和触觉，以及本体感受和血压的调节的离子通道和受体的识别工作。他比来获得的声誉包罗2017年哥伦比亚大学的阿尔登·斯宾塞奖（与David Ginty分享）和2019年罗森斯蒂尔根本医学研究精采工作奖（与David Julius分享）。他于2014年被录用为霍华德·休斯医学研究所的研究员，并于2017年被选为美国国度科学院院士，于2020年被选为美国艺术与科学院院士。

辣椒的痛与镇痛

在刚发现辣椒素受体TRPV1时，人们对能将化学和物理旌旗灯号改变为电旌旗灯号的卵白受体感应半斤八两兴奋。但与此同时，人们又惊奇地发现辣不是一种味觉，而是一种痛觉。

究其原因，TRPV1受体特异性表达于危险性感触感染神经元（特异性识别危险性刺激的传入神经元），且在身体多种组织器官内普遍分布。当有辣椒或者高温刺激时，TRPV1受体当即被激活，发生电旌旗灯号，旌旗灯号沿危险性传入神经系统上传至大脑。又因为大脑对危险性传入神经旌旗灯号的解读同一为“痛苦悲伤”的刺激感，所以辣觉被科学地界说为痛觉[3]（当然，辣痛与通俗痛苦悲伤存在区别，源于它的热感触感染属性）。这就不难诠释，为什么除了嘴巴，我们的眼睛和皮肤也会有辣痛感。

若何科学解辣？

1.粉碎辣椒素与TRPV1受体间的连系，如饮用油脂高的食物或饮料（牛奶、豆奶、奶油冰激凌等），从而消融连系于受体上的辣椒素。

2.干扰大脑对辣的感触感染过程，例如蔗糖和喷鼻草素就有不错的解辣结果。喷鼻草素解辣的原因比力复杂，而蔗糖解辣一方面是因为甜与辣的刺激感化于口腔中分歧的受体细胞，受体细胞之间的彼此感化干扰大脑意识的发生，另一方面，大脑在接管甜刺激后会释放镇痛物质，进而缓解辣的痛感。

3.还有一个有趣的研究发现，捏紧鼻孔能按捺50%的辣感触感染，原因是鼻孔封闭，舌头概况温度会随之降低，而温度的降低又会削减TRPV1激活的可能。（下次辣到解体，也许您可以第一时候尝尝捏紧鼻子[4]？）

除了餐桌上的调味剂，人们还一向将辣椒看成麻醉剂。但直到TRPV1发现之后，辣椒的镇痛奥秘才浮出水面：TRPV1的离子通道性质在被持续激活时，阳离子将不竭地涌入细胞，而过多的钙离子可发生细胞毒性，细胞出于自身庇护便会反馈性地封闭TRPV1通道，并使危险性感触感染神经元对辣椒素甚至其他危险性刺激脱敏，削减痛觉旌旗灯号的发生，由此按捺痛苦悲伤感触感染。

抓住TRPV1受体与镇痛的关系后，科学家们便将其视作治疗多种慢性痛苦悲伤的新的主要药物靶标。大型制药公司纷纷入局，经由过程模拟和晋升辣椒素对于TRPV1通道的激活感化，或者直接按捺通道功能，来阻断大脑对痛苦悲伤的感知，寄但愿于研发出新的高效的止痛药，以弥补已有药物在治疗上的局限与强风险（阿片类药物存在当作瘾性问题，一些抗炎止痛药具有肝脏和心血管毁伤风险）。今朝，已有十几种相关药物进行到各阶段的临床试验，好比生物制药公司Centrexion Therapeutics推出的超纯合当作辣椒素（反式异构体）制剂CNTX-4975[5]。该制剂经由过程一个特别打针装配导标的目的骨关节打针，治疗膝关节中度至重度痛苦悲伤，今朝已进入三期临床试验。

“火辣”开启温度觉摸索的大门

让我们感应痛的同时，辣椒又为什么会让我们感觉热呢？

如前所述，TRPV1受体在被辣椒素激活时，还可被43℃以上的物理高温激活。在TRPV1之后，大卫·朱利叶斯和其他科学家团队又接踵发现，多种与TRPV1相近似的离子通道卵白（共属于TRP卵白家族）与温度感触感染相关。例如，同样获得科维理神经科学奖的阿德姆·帕塔博蒂安（Ardem Patapoutian）的团队，在2002年经由过程薄荷醇分子（薄荷的本家儿要当作分），确认了一类薄荷醇敏感离子通道TRPM8，该通道能被8℃~28℃的无害低温激活[6]。2003年，该团队又发现了可被芥末激活的冷觉感触感染通道——TRPA1，它能被超低温（<17℃）激活[7]。

今朝，我们已经可以从分子层面根基揣度寒热温凉感触感染的来历：初级感受神经元表达多种与温度感触感染相关的TRP通道亚型，例如，感触感染危险性热的TRPV1（≥42℃），TRPV2 （≥52℃）[8]，TRPM3（≥40℃）[9]；感触感染非危险性热的TRPV3 （≥31℃）[10]，TRPV4（≥ 25℃）[11]， TRPM2（≥35℃）[12]，TRPM4/TRPM5（15-25℃）[13]；感触感染非危险性冷的TRPM8 （≤28℃）；感触感染危险性冷的TRPA1（≤17℃）以及感触感染温度降低的TRPC5（25-37°C）[14]。当机体处于分歧的温度情况时，特异性的温度敏感型离子通道将被激活发生电旌旗灯号，经神经系统传输至大脑，发生特定的温度感触感染[15]。

^{图二：TRP受体激活温度及对应物质来历}

^{Structure–functional intimacies of transient receptor potential channels}

^{DOI: https://doi.org/10.1017/S0033583509990072}

有趣的是，感触感染寒热温凉的卵白受体竟不是专司其职，反而“同心专心多用”，以至于培养了辣椒火热、薄荷清冷的神奇体验。那么问题来了，我们吃辣椒时感触感染到的热，真的与物理温度升高有关吗？换言之，我们所说的热性/易上火类物质“热”在哪儿？

可以必定的是，食用辣椒类物质的热并非物理温度改变的成果，而是感触感染上的成果。大师可能都有过这样的感触感染：被辣到后对热的感触感染更敏感了。这是因为可同时被辣椒素与物理高温（≥42℃）激活的TRPV1通道，在被辣椒素激活后，对温度感触感染的阈值降低，即不到42℃的体温也能诱发危险性“热”感触感染；同时，辣椒素与温度对TRPV1受体的双激活，也大大加强了表达有该受体的感受神经元的兴奋性。是以我们的感触感染被“异常”放大，即使一口40℃的辣汤就有“喷火”感。

若是辣椒的热感是大脑的“异常感知”，那我们担忧吃辣加剧口腔溃疡的所谓“上火”又作何诠释？这取决于TRPV1受体在旌旗灯号传导中的性质。

因为TRPV1受体是在神经与非神经组织中都有表达的非选择性阳离子通道，它的激活会介导大量钙离子内流，发生电旌旗灯号的同时，在非神经组织中，胞内增高的钙离子浓度，还将介导多种神经肽的释放，如P物质（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP）。SP可以激发血管舒张和血管通透性增添，导致水肿形当作，还可以刺激肥大细胞释放组胺等炎症介质，诱导白细胞释放卵白酶和活性氧（ROS）。CGRP能放松动脉，也能调节皮肤血流量的增添），引起神经源性炎症[16]。

所以“上火”与火无关，而是机体出于“自身防御”诱发的炎症反映。固然我们习惯视痛苦悲伤与炎症为疾病，但痛苦悲伤与炎症存在的初志是庇护机体远离危险，与炎症相联系关系的是免疫，红肿处的炎症就如一面标着“SOS”的小红旗，高声提醒免疫系统：“嘿，伴计，此处有粉碎份子”。

除辣椒素外，乙醇、类胰卵白酶、树脂毒素、大蒜素、姜油、芥子油等也都能激发神经源性炎症，它们正好源于我们常说的几种“上火”食物：酒精、菠萝、蒜头、生姜……而更有趣的是，TRP家族中良多卵白亚型，也恰是这些“上火”物质的受体（拜见图二），好比冷觉受体TRPA1又称为“芥末受体”，可被芥子油、大蒜素甚至抽烟时的烟雾激活。比来还有研究把TRPA1称为“咳嗽的开关”：研究人员操纵纸烟烟雾中含有的丙烯醛等物质进行试验，发现无论老鼠仍是自愿者，吸入这些物质后城市咳嗽。吸入量越大，咳嗽越厉害。但若是用药物按捺体内的TRPA1受体，他们的咳嗽水平就会较着减轻。今朝这一发现已用于研发治疗慢性咳嗽的药物[17]。

TRP家族与光感触感染

从痛苦悲伤到温度觉的解密，TRP家族快速地填充我们对感触感染的认知。让我们将时候轴拉回20宿世纪60年月，那时的科学家们运用多种诱变方式处置果蝇，但愿能在分歧的诱变型中有新的科学发现，而TRP就是此中之一。

1969年，科曾斯（Cosens）和曼宁（Manning）发现一种有着异常趋光性和视网膜电位的突变果蝇品系[18]，猜想该突变基因可能表达了一种光受体。1975年，跟着电心理手艺的前进，威廉·帕克（William Pak）尝试室终于获得该突变体与野生型果蝇在单个光感触感染细胞上的电位差别，以及突变体对光反映是瞬时的电位转变特征，于是初次将该突变体定名为瞬时受体电位（TRP）[19]。自此，TRP通道在光感触感染上的感化当作了新的科学问题。

^{图三：TRP家族对特定的刺激响应}

^{New Strategies to Develop Novel Pain Therapies: Addressing Thermoreceptors from Different Points of View}

^{https://www.mdpi.com/1424-8247/5/1/16}

2000年今后，跟着TRPV1和TRPA1受体研究的增多，最新发现TRPV1和TRPA1受体对紫外线有响应[20]。紫外线和蓝光可发生单态氧，而单态氧又起到TRPA1和TRPV1冲动剂的感化，加强其对光敏感性[21]。这一发现对于那些表露于阳光下，有着异常痛苦悲伤与灼烧感的皮肤卟啉症患者，以及在接管光动力疗法治疗的癌症患者极其主要[20],[22]。

结语

至此，我们已从辣椒素受体的发现起头，慢慢领会了离子通道受体在痛觉、温度觉以及光感触感染中的神奇感化，见识到了TRP这个宝藏家族的多元技术。芥末葱姜蒜、寒热温凉痛，电压机械力，无不与其相关。

当然，TRP卵白家族在生命勾当中的功能并不局限于此，既不克不及认为所有的TRP通道都是感受受体，也不克不及认为所有的感受受体都是TRP通道[23]。在TRP家族之外，帕塔博蒂安发现的Piezo卵白家族与躯体压力感触感染间的联系关系，也是一个极其弘大的科学问题，可从触觉、听觉、本体感触感染等维度诠释我们对这个宿世界的机械感知[24]。而这，就是另一篇故事了。

^参考文献

^{[1]Krishtal OA, Pidoplichko VI. A receptor for protons in the membrane of sensory neurons may participate in nociception. Neuroscience. 1981;6(12):2599-2601. doi:https://doi.org/10.1016/0306-4522(81)90105-6}

^{[2] Waxman SG, Zamponi GW. Regulating excitability of peripheral afferents: emerging ion channel targets. Nat Neurosci. 2014;17(2):153-163. doi:10.1038/nn.3602}

^{[3] Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature. 1997;389(6653):816-824. doi:10.1038/39807}

^{[4] Smutzer G, Jacob JC, Tran JT, et al. Detection and modulation of capsaicin perception in the human oral cavity. Physiol Behav. 2018;194:120-131. doi:https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2018.05.004}

^{[5] Stevens RM, Ervin J, Nezzer J, et al. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Intraarticular Trans-Capsaicin for Pain Associated With Osteoarthritis of the Knee. Arthritis Rheumatol (Hoboken, NJ). 2019;71(9):1524-1533. doi:10.1002/art.40894}

^{[6] Peier AM, Moqrich A, Hergarden AC, et al. A TRP Channel that Senses Cold Stimuli and Menthol. Cell. 2002;108(5):705-715. doi:https://doi.org/10.1016/S0092-8674(02)00652-9}

^{[7] Story GM, Peier AM, Reeve AJ, et al. ANKTM1, a TRP-like Channel Expressed in Nociceptive Neurons, Is Activated by Cold Temperatures. Cell. 2003;112(6):819-829. doi:https://doi.org/10.1016/S0092-8674(03)00158-2}

^{[8] Caterina MJ, Rosen TA, Tominaga M, Brake AJ, Julius D. A capsaicin-receptor homologue with a high threshold for noxious heat. Nature. 1999;398(6726):436-441. doi:10.1038/18906}

^{[9] Vriens J, Owsianik G, Hofmann T, et al. TRPM3 Is a Nociceptor Channel Involved in the Detection of Noxious Heat. Neuron. 2011;70(3):482-494. doi:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2011.02.051}

^{[10] Singh AK, McGoldrick LL, Demirkhanyan L, Leslie M, Zakharian E, Sobolevsky AI. Structural basis of temperature sensation by the TRP channel TRPV3. Nat Struct Mol Biol. 2019;26(11):994-998. doi:10.1038/s41594-019-0318-7}

^{[11] Güler AD, Lee H, Iida T, Shimizu I, Tominaga M, Caterina M. Heat-Evoked Activation of the Ion Channel, TRPV4. J Neurosci. 2002;22(15):6408 LP - 6414. doi:10.1523/JNEUROSCI.22-15-06408.2002}

^{[12] Tan C-H, McNaughton PA. TRPM2 and warmth sensation. Pflügers Arch - Eur J Physiol. 2018;470(5):787-798. doi:10.1007/s00424-018-2139-7}

^{[13] Talavera K, Yasumatsu K, Voets T, et al. Heat activation of TRPM5 underlies thermal sensitivity of sweet taste. Nature. 2005;438(7070):1022-1025. doi:10.1038/nature04248}

^{[14] Zimmermann K, Lennerz JK, Hein A, et al. Transient receptor potential cation channel, subfamily C, member 5 (TRPC5) is a cold-transducer in the peripheral nervous system. Proc Natl Acad Sci. 2011;108(44):18114 LP - 18119. doi:10.1073/pnas.1115387108}

^{[15] Tominaga M. The Role of TRP Channels in Thermosensation. In: ; 2006:271-286. doi:10.1201/9781420005844.ch20}

^{[16] Bujak JK, Kosmala D, Szopa IM, Majchrzak K, Bednarczyk P. Inflammation, Cancer and Immunity—Implication of TRPV1 Channel. Front Oncol. 2019;9:1087. doi:10.3389/fonc.2019.01087}

^{[17] Morice AH. TRPA1 receptors in chronic cough. Pulm Pharmacol Ther. 2017;47:42-44. doi:https://doi.org/10.1016/j.pupt.2017.05.004}

^{[18] COSENS DJ, MANNING A. Abnormal Electroretinogram from a Drosophila Mutant. Nature. 1969;224(5216):285-287. doi:10.1038/224285a0}

^{[19] MINKE B, WU C-F, PAK WL. Induction of photoreceptor voltage noise in the dark in Drosophila mutant. Nature. 1975;258(5530):84-87. doi:10.1038/258084a0}

^{[20] Babes A, Sauer SK, Moparthi L, et al. Photosensitization in Porphyrias and Photodynamic Therapy Involves TRPA1 and TRPV1. J Neurosci. 2016;36(19):5264 LP - 5278. doi:10.1523/JNEUROSCI.4268-15.2016}

^{[21] Hill K, Schaefer M. Ultraviolet light and photosensitising agents activate TRPA1 via generation of oxidative stress. Cell Calcium. 2009;45(2):155-164. doi:https://doi.org/10.1016/j.ceca.2008.08.001}

^{[22] Cun-Jin S, Jian-Hao X, Xu L, et al. X-ray induces mechanical and heat allodynia in mouse via TRPA1 and TRPV1 activation. Mol Pain. 2019;15:1744806919849201. doi:10.1177/1744806919849201}

^{[23] Rohacs T. Phosphoinositide signaling in somatosensory neurons. Adv Biol Regul. 2016;61:2-16. doi:https://doi.org/10.1016/j.jbior.2015.11.012}

^{[24] Murthy SE, Dubin AE, Patapoutian A. Piezos thrive under pressure: Mechanically activated ion channels in health and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2017;18(12):771-783. doi:10.1038/nrm.2017.92}

^{作者：一一|编纂：EON}