猪器官移植你能接受吗？未来或能解决器官短缺问题

二十多年以来，科学家们一向在积极摸索将猪的心脏、肾脏、肺脏等器官移植到病人体内的可能性，以缓解器官供体严重不足；一些大公司也纷纷插手异种器官移植研究范畴，期望能在贸易化应用方面占得先机。可是一些关头手艺问题未能获得解决，导致异种器官移植研究陷入困境，良多投资者也损失耐烦。不外，比来令人振奋的冲破，又为这项研究注入了新的但愿。

救命的器官等不来

自上宿世纪50年月人类初次当作功实施器官移植手术以来，对于那些遭遇致命性器官病变的患者来说，器官移植已经当作为他们重获新生的独一但愿。现在，器官移植已经比力遍及，常见的移植器官包罗肾、心、肝、胰腺与胰岛、甲状旁腺、心肺、骨髓、角膜等。据宿世界卫生组织陈述显示，全球每年实施的器官移植跨越11万例。因为医疗手艺进步前辈和居平易近家庭收入较高，美国是实施器官移植最多的国度之一，曩昔25年，美国实施的实体器官移植数目跨越60万例。

可是，大大都患者并没有如斯幸运，因为器官供体的严重稀缺，能当作功实施器官移植手术的病人则不到10%。据报道，美国天天约有30位患者在期待器官移植的过程中死去，欧盟则天天约有12位患者等不到合适器官而归天。

动物器官来济急

正因为人体器官供体严重欠缺，有科学家突发奇想，能不克不及用动物的器官移植到人身上，即异种器官移植，为病人续命呢？

因为进化关系较近，狒狒、黑猩猩等非人灵长类动物一度被认为是比力抱负的异种器官移植供体。可是非人灵长类动物的器官显著小于人类器官，并不克不及胜任替代人类器官的重任，并且非人灵长类动物的种群数目很少，有些濒临灭尽，滋生周期也比力长，还有就是伦理争议很是大。

令人惊呀的是，合法狒狒、黑猩猩等“猴哥”难以胜任为人类续命的时辰，身为“二师兄”的猪被推举出来勇挑重担。与非灵长类动物比拟，猪作为异种器官供体具有以下优势，一是猪的器官巨细竟然与人的器官相差无几，猪的心理和代谢也与人类接近，二是猪豢养便利，滋生周期短，可以大大缩短患者期待器官的时候，三是猪进行异种器官移植也根基不存在伦理问题。

早在100多年前，就有人测验考试将猪的器官直接移植到病人体内，但均以掉败了结。本来人体与其它动物一样，在漫长的进化过程中，形当作了一套识别和断根外来组织器官的庇护机制，即免疫排斥。一旦有外来组织器官进入，动物体就会启动免疫排斥反映，识别出外来的细胞、组织或器官，并启动断根程序，严重时，几分钟或数小时内就会让外来组织器官掉活坏死，即超急性排斥反映，是异种器官移植面对的最本家儿要障碍之一。

即使没有被超急性排斥反映所粉碎，异种器官还将面对急性血管性排斥反映、细胞排斥反映等的多重考验，接踵将呈现血栓血塞、血管内皮细胞坏死等障碍，而被植入的异种器官最终似乎难逃被扫地出门的命运，连带受试病人也不得不为本身的顽固排他行为支出惨痛价格。

伪装当作“本身人”

不外，有科学家脑洞大开，想出一些巧妙的方式，想改失落人类这种顽固排他的“坏弊端”。

当然要骗过灵长类动物的免疫系统并不是一件轻易的工作，起首要将猪细胞概况特有的抗原当作分去除，科学家研究发现，除了人类和其它灵长类动物之外，绝大大都哺乳动物的细胞概况都存在一种由α-1,3-半乳糖苷转移酶催化发生的抗原表位，灵长类动物体内自然存在的抗体能特异识别这种抗原表位，是引起超急性免疫排斥反映的本家儿要原因，若是能将调控该酶表达的基因去失落，猪器官概况则不会形当作特异抗原表位；其次，经由过程转基因手艺，让猪的器官上皮细胞表达一些人的补体调节卵白，将猪的器官人源化，人和其他灵长类动物则会误认为是同类的器官，也可以避免或减轻超急性排斥反映。

这些机理是上宿世纪九十年月初发现的，可是那时转基因动物手艺方才鼓起不久，基因敲除手艺更是尚未降生，是以最早用于异种移植研究的猪器官都是来自携带人源补体调节卵白基因的转基因猪，包罗人衰变加快因子（CD55）转基因猪，膜辅卵白（CD46）转基因猪和膜反映性溶破按捺因子（CD59）转基因猪等。2000年，英国研究人员将人CD55转基因猪的肾脏移植到食蟹猴体内，移植物存活时候最长可达到139天；2005年，美国科学家将携带人CD46基因的转基因猪的心脏移植到狒狒体内，成果移植物的最长存活时候可以达到109天。这些研究表白，携带人源补体调节卵白基因的转基因猪器官可以有用降服超急性排斥反映，也具有移植到人体的潜力。

尽管转基因猪器官异种移植研究取得一些进展，可是激发超急性排斥反映的“祸首祸首”并没有解决。2000年前后，基因润色手艺敏捷成长，科学家已经当作功将小鼠、羊等动物的一些基因实现删除，而国际上首批α-1,3-半乳糖苷转移酶基因敲除猪则是两位华人科学家赖良学和戴一凡培育的，被认为是异种器官移植研究范畴的里程碑。2002年，赖良学及同事在美国粹术期刊《科学》上颁发研究当作果，操纵基因打靶手艺和核移植手艺，当作功培育出生避世界上首批α-1,3-半乳糖苷转移酶单等位基因敲除猪。第二年，戴一凡带领的团队也在《科学》颁发论文，颁布发表首批α-1,3-半乳糖苷转移酶双等位基因敲除猪降生。研究人员将α-1,3-半乳糖苷转移酶基因敲除猪的肾脏或心脏移植到经免疫按捺处置的狒狒体内，最长当作活时候别离达到83天和179天，表白基因敲除器官也能有用降服超急性排斥反映。现在，赖良学和戴一凡均回到国内继续开展猪的异种器官移植研究。

很显然，只有基因敲除，或只有人补体调节卵白基因的转入，猪器官的异种移植都不克不及取得抱负的存活时候，不外科学家们很快就把研究重点放在α-1,3-半乳糖苷转移酶基因敲除、且携带人补体调节卵白基因的基因工程猪培育和动物尝试上。可是令人遗憾的是，因为异种器官移植良多根本理论问题并没有完全说明，之后的十几年里，异种移植器官的存活时候没有显著改不雅，导致异种器官移植研究一度陷入困境，良多研究者和投资者也损失耐烦，一些当初大志勃勃的公司要么倒闭，要么退出。

直到2016年4月，美国国立卫生研究院气度外科研究项目团队在《天然-通信》上发布了令人振奋的研究当作果，该团队早在3年前就培育出一种携带人膜辅卵白基因和人血栓调节卵白基因，同时α-1,3-半乳糖苷转移酶基因敲除的基因工程猪，研究人员掏出上述基因工程猪的心脏，移植到五只狒狒体内，借助抗CD40单克隆抗体、CD20单克隆抗体，以及一些抗排斥药物，猪的心脏在五只狒狒体内平均存活298天，最长移植存活时候达945天，缔造了最长的异种器官存活记实。不外该项研究本家儿要为了研究异种器官排斥反映的机制和抗排斥药物的功能，研究人员并没有掏出狒狒自身的心脏。该团队下一步打算将直接用猪心替代狒狒本身的心脏，以领会狒狒仅依靠猪心能活多长时候。

图1猪组织和器官异种移植进展

让猪的器官更平安

除了异种移植存活时候不敷抱负之外，基因工程猪的器官一向没有被许可用于人的临床试验，另一项主要的原因就是猪基因组含有大量内源性逆转录病毒基因。

内源性逆转录病毒基因普遍存在于哺乳动物基因组中，这是在漫长的进化过程中，一些古病毒入侵哺乳动物基因组，并在哺乳动物基因组中暗藏下来，当作为其基因组中的一部门，一代代遗传至今。研究表白，人基因组中就约有8%的逆转录病毒基因。动物自身的内源性逆转录病毒基因一般不会致病，可是当动物细胞与人类细胞进行接触、融合，一些动物内源性逆转录病毒基因有可能“跳到”人类基因组中，激发未知的人类疾病，艾滋病病毒就是从灵长类动物体内传布到人类身上的。因为存在这种平安风险，结合国和多个国度已明令禁止开展异种器官移植临床试验。

图2期待移植到狒狒体内的猪肺脏

将猪的内源性逆转录病毒基因去除或使其掉去活性，是解决这一平安风险的独一方式。可是猪基因组中的内源性逆转录病毒基因数目浩繁，依靠通俗的基因敲除手艺，一次只能删除单个基因或少数几个基因，很难将这些病毒基因全数去除。

不外，近年开辟出来的“基因魔剪”CRISPR-Cas9手艺，为人们揭示其庞大的威力。2015年10月，美国《科学》杂志颁发了一篇中美科学家合作完当作的主要论文，该论文一颁发，良多顶级科学家纷纷暗示这项研究有望从头开启异种器官移植研究的黄金时代。

本来，来自中国的杨璐菡博士作为一个哈佛大学团队的本家儿要研究人员，按照猪的内源性逆转录病毒基因序列，设计了一种特别的CRISPR-Cas9“基因铰剪”，当作功将猪肾上皮细胞基因组中全数62个的内源逆转录病毒基因剪切掉活，随后研究人员将基因编纂后的猪细胞和人细胞在一路培育，发现猪病毒的侵染率只是未经基因编纂猪细胞的千分之一。

这是国际上初次在全基因组实现内源性逆转录病毒基因的编纂剪切，无疑将使基因工程猪的异种移植研究进步一大步。或许在不久的未来，颠末科学家的不懈尽力，基因革新猪的器官将会获准用于人的临床研究，最终当作为一些病人身体的一部门，也不会太遥远。

文 | 阿汤de基因观光