美国抗癌药一个月吃掉3万美元！我们离买得起的抗癌药还有多远？

美国本地时候11月26日，一条目精准抗癌药Vitrakvi（别名Larotrectinib），在美国FDA正式上市，针对17种肿瘤，总体缓解率为75%（注：缓解率75%≠治愈率75%），在跨越20%的临床试验患者中不雅察到不良反映。

这是迄今为止第一条目与肿瘤类型无关的“广谱”抗癌药，对于肿瘤无法切除，或已经转移的晚期患者有奇效。

美国食物药品监视办理局网站上已核准该药上市的新闻

Vitrakvi用于治疗携带NTRK基因融合（gene fusion）的当作人和儿童，同时也是一条目从早期开辟期间起头就针对特心猿意马基因突变，而不针对特心猿意马癌症种类的广谱肿瘤药，可用于所有表达有原肌球卵白受体激酶的肿瘤患者，而不是针对某个剖解位置的肿瘤，这就使得它的治疗规模很是广。

所以，癌症患者可去做一下基因检测，必然去看看检测陈述有没有这个基因融合。若是有，那么就很有可能被该药物治愈！这条目新药的上市在肿瘤精准药物治疗上具有里程碑意义。

该药在国内上市的时候今朝并未发布。

不外，有相关专家暗示，对肿瘤患者来说，这条目药并不是“全能钥匙”。因为TRK融合基因突变的发生概率很低，这种突变在年夜大都实体肿瘤类型中发生的几率不到1%，在当作人涎腺癌和婴儿纤维肉瘤等恶性肿瘤中较为常见。

更为实际的问题是，因为患者人群较小，这条目药的价钱可能很是昂贵，从报道资料来看，当作人患者一个月的治疗费用跨越3万美元（约合人平易近币23万）。在没有医保或贸易保险笼盖的前提下，并不是每个患者都可以或许承担得起的。

持久以来，我们都在苦苦摸索匹敌癌症的方式。在这之中，癌症疫苗是抗癌新药研究的圣杯！谁都想一针下去再也不得癌症，或者把已有的癌症断根失落。

很多伴侣也一向在问：有没有可能开辟出公共都用得起的癌症疫苗，让更多人远离癌症呢？

预防某些癌症的疫苗已经有了

研发癌症疫苗，让人类远离癌症还真不是一个脑洞年夜开的设法，而恰好是生物制药行业一个很是主要的研究偏向。在比来十几年间，癌症疫苗的研究逐渐升温，并且呈现加快度成长的趋向。

从临床应用上说，疫苗年夜致分为2类:

第一类疫苗叫做“预防性疫苗”，其目标在于“治未病”，即对尚未患病的人进行免疫、发生对特心猿意马疾病的防护机制。公立黉舍组织学生们集体接种的疫苗，如流感疫苗、甲肝疫苗、乙肝疫苗、脊髓灰质炎疫苗、白喉/百日咳/破感冒结合疫苗、麻疹/风疹/腮腺炎疫苗等等，都属于预防性疫苗。

（图源：视觉中国）

另一类疫苗叫做“治疗性疫苗”，目标在于“治已病”，即对已经患病的人进行免疫，诱发病人的免疫系统发生特异性反映，进而达到断根疾病、自我痊愈的目标。

就癌症这类疾病而言，有没有疫苗可用呢？

按照科学、严谨的说法，截至2018年第四时度，临床上已经有了针对某些特心猿意马癌症的预防性疫苗，以及证实有初步疗效的治疗性疫苗。

最闻名的预防性疫苗，就是默沙东公司出品的宫颈癌疫苗加德西（Gardasil）。多项临床研究已经证实，加德西是极为当作功的疫苗，防护有用率接近100%；而预防结核病的卡介苗，防护有用率约为50%，高下立判。

严酷来说，加德西的感化机理其实是预防特心猿意马毒株的人类乳突病毒（HPV），出格是人类乳突病毒6，11，16和18型。约70%的宫颈癌，以及年夜大都的肛门癌、外阴癌、阴道癌和阴茎癌由16和18型HPV病毒传染造当作。约90%的锋利湿疣病例由6型和11型的HPV病毒传染引起。

对于上述特心猿意马癌症而言，病毒是因，癌症是果，覆灭了因就天然覆灭了果。也就是说，只要阻断HPV病毒的传染，就能最终达到有用预防上述癌症的目标。

是以，美国食药监局建议芳华期前及无性行为经验的人群接种该疫苗。除美国外，还有120多个国度先后核准加德西上市，也包罗中国。默沙东后来又推出了加德西的进级版本——加德西9，防护感化更普遍，可以或许预防9种HPV毒株的传染（6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58）。

固然加德西尚未被列为国度放置免费接种的一类疫苗，但笔者仍是建议，年青女孩只要有前提就去接种。本身掏点钱没什么，买到的是平生的平安，比某美妆博本家儿保举的眼影有价值多了。

然而，预防性疫苗也有几方面的局限性。

起首，只有少数癌症是由病毒传染导致的，仅靠阻断病原体传染，并不克不及够达到预防绝年夜大都癌症的目标。例如，小细胞肺癌被认为是发源于神经内排泄细胞的肿瘤，胶质细胞瘤是发源于脑组织的肿瘤，都和病毒传染没什么关系。

其次，预防性疫苗并不克不及够断根病人体内已有的、可能导致癌症的病毒。

治疗性疫苗也有，但性价比太低

其实医学界今朝更为存眷的，是开辟针对癌症的治疗性疫苗。

首个问宿世的癌症治疗性疫苗叫做普列威（Provenge），临床顺应症为前列腺癌。

严酷来说，普列威是一种个性化的疫苗疗法。其根基道理是：从病人的血液平分离出负责抗原呈递的树突状细胞，用细胞因子GM-CSF和前列腺酸磷酸酶（PAP）刺激树突状细胞，再将树突状细胞回输到病人体内。被“教育一番”之后的树突状细胞会告诉人体免疫系统：“携带PAP的都是癌细胞”，促使免疫系统断根携带PAP的癌细胞。

普列威是第一种被证实有用的癌症治疗性疫苗，可是厥后续成长并不算尽如人意，在贸易上是掉败的，上市之后销量远低于最初的预期。开初开辟这个疫苗的美国公司Dendreon于2014年追求破产庇护，尔后公司先是于2015年被Valeant制药收购，后来又颠末三胞集团的转手，于2018年8月被卖给南京新百。南京新百由此当作为首个拥有FDA核准的细胞免疫药物的A股上市公司。

普列威为何没被年夜量接管并普遍推广？

因为一个焦点问题——性价比不高。

上图来历于普列威临床尝试的成果，我们可以很直不雅地看出普列威带来的额外疗效。接管常规治疗的病人平均存活时候为21.7个月，接管普列威治疗的病人平均存活时候为25.8个月；可是到了第60个月，接管普列威治疗的病人存活率并不高于接管常规治疗的病人。

所以普列威疗效的等效命题就是——花10万美元，买4个月时候，到头来有九当作可能仍是没什么结果。如斯说来，性价比确实不尽如人意。

究其原因，前列腺癌细胞处于动态转变之中。《三国演义》中的曹操，为了解脱马超的追击可以割须弃袍，与之相似，前列腺癌细胞也会针对免疫系统的追杀发生匹敌机制——免疫系统不是要找携带PAP的细胞吗？那前列腺癌细胞就降低PAP的卵白表达，让免疫系统无从下手。这就叫做癌细胞的免疫逃逸。

固然普列威结果不尽如人意，我们也要从积极的角度来对待普列威疫苗。莱特兄弟开辟的飞机，第一次持续飞翔时候只有12秒，这其实谈不上什么适用性。可是莱特兄弟的可贵在于，证实了“飞机是可以被制造出来的”，这才有了后来米格-15、歼10、歼20等后续几代飞机的传奇。同理，普列威固然不是一种完美的产物，但却当作功地打开了科学界和医学界的新思绪，也让美国FDA为细胞免疫治疗开了绿灯。

研发治疗性疫苗难在哪？

但就今朝来说，癌症治疗性疫苗的开辟历程确实存在良多挑战，可谓“雄关漫道真如铁，而今迈步从头越”。“从头越”的难点在于若何让人体免疫系统特异性区分癌细胞和正常细胞。

区分的复杂性得从癌细胞的来历说起，癌细胞皆由原先正常的细胞蜕变而来。外源性的病毒传染，以及内源性的DNA修复错误，城市在细胞内部堆集基因突变。量变导致质变，突变堆集到必然水平时，细胞的发展不再受到正常机制的节制；这些掉去自控能力的细胞进而敏捷增殖，粉碎正常组织和器官的功能，这就形当作了临床上所说的癌症。可是癌细胞的细胞膜上，仍然携带与很多正常细胞不异的卵白质，让免疫系统难辨敌我。

打个形象的例如，一个团队中有少数人可能会腐蚀出错，但他们概况仍是一本正经的，若何精准地实现“敌我识别”那可真是高难度的手艺活。若是利用“宁可错杀一千，不成漏网一人”的暴力治疗路数，支出的价格可就太年夜了。

癌症化疗饱受诟病的原因，就是杀伤感化缺乏特异性——在按捺癌细胞的同时，也会损害人体的造血功能，还会干扰人体免疫系统，这也是化疗不良反映的来历。

是以，近年来研究癌症治疗性疫苗的团队，年夜都致力于寻找可以或许将癌细胞和正常细胞区分隔来的方式，力争做到“不冤枉一个大好人，也不放过一个坏人”。关头在于找到癌细胞和正常细胞在基因调控、旌旗灯号传导、细胞代谢等方面的素质性差别。

借使倘使人体免疫系统在“敌我识别”方面犯错误，后果可能是灾难性的。例如，链球菌的抗原表位和一些人体细胞有相似度，链球菌传染有3%摆布的概率诱发自体免疫疾病——杀红了眼的免疫系统不但和链球菌玩命，也对心脏瓣膜睁开狠恶进攻，这即是风湿性心脏病的病因，弄欠好真要出人命的。

造福公共的癌症疫苗还有多远？

近年来，更为有用的癌症治疗性疫苗研究已经有了重年夜冲破。

例如，2017年德国海德堡年夜学和维也纳医科年夜学的研究团队活着界顶尖科学杂志《天然》上颁发了一篇论文，颁布发表针对肿瘤突变心猿意马制的个性化疫苗临床试验取得重年夜冲破，引起了生物医学界的很年夜乐趣，该研究的思绪是如许的：

起首，对癌症病人的肿瘤组织进行基因组测序，找出癌细胞中所有的基因突变；

其次，经由过程算法猜测，癌细胞的哪些突变具有免疫原性，轻易引起人体免疫系统的注重；

再次，按照这些突变设计mRNA，打针到病人体内。这些mRNA会在病人体内编码卵白质，指导免疫系统断根带有特心猿意马基因突变的癌细胞。

上述治疗性疫苗的开辟思绪，可以用一个比力形象的例如来诠释：一些违法行径若是没有引起足够正视，违法者可能得以逃出法网；可是若是有公理感的群众拍下了视频，而且经由过程微信、微博、直播平台等自媒体传布开来，目睹违法行为的网平易近往往义愤填膺、敏捷睁开“人肉搜刮”，违法者也就在灾难逃了。该治疗性疫苗起到的感化就近似互联网传布，把癌细胞的缺陷放年夜良多倍之后呈现给人体免疫系统。

该疫苗在初步临床尝试中，收到了可托的疗效：13位接管治疗的黑色素瘤病人中，有8位完全康复，在厥后12-23个月的随访中并未发现肿瘤。如斯高的治愈率，应该算是个冲动人心的成果。

但事物都是一分为二的，上述疫苗的长处在于有用率高，不足则在于2个方面：

一是这种疫苗设计依靠于癌细胞内部存在的基因突变，而黑色素瘤恰好是一个“软柿子”——在已知的各类癌症中，黑色素瘤的基因突变率几乎是最高的。但其他一些发病率较高的癌症，例如前列腺癌、甲状腺癌，基因突变率比黑色素瘤低了不止一个数目级。

说得形象一些：在自家养鱼池里捞针，岂不是比在渤海湾里捞针轻易多了？何况，并不是所有的基因突变都有免疫原性、适合用来做疫苗的突变动是少数。

二是这种疫苗设计是高度个性化的，定位精准的另一面是推广起来很复杂。各个病人之间，癌细胞的突变都分歧，正如他们脸上的斑点不会长在一模一样的位置。所以，这种疫苗开辟依靠于尖端手艺——必需用NGS基因测序设备，对病人肿瘤组织的癌细胞进行完整的基因组测序，然后按照算法推算出疫苗的设计方案，以“私家订制”的体例出产疫苗，给各个病人开辟的疫苗也是完全分歧的，张三拿到的方剂对李四完全无效。开辟这个疫苗的团队确实很有程度，但并不是所有人都有机遇去海德堡或者维也纳加入一次医疗旅游，是不是？

更能惠及年夜大都人的，仍是与个性化治疗性疫苗相对应的通用化治疗性疫苗。

顾名思义，通用化指的是，统一种疫苗设计，可以或许笼盖数目半斤八两年夜的癌症病人群体。从经济性来说，通用化疫苗有极年夜的当作本优势；药监申报路子和贸易化推广，也城市比个性化疫苗便利得多。可难点则在于科学合理的靶点选择——若何用最简单有用的体例实现“敌我识别”而避免误伤？

Inovio、Moderna等美国制药公司，以及一些新兴的中国生物医药创业公司，都在这一范畴群雄逐鹿。“山河如斯多娇，引无数英雄竟折腰”，谁在通用化治疗性疫苗范畴取得冲破，谁就会给几万万的癌症患者带来新的但愿。

固然前路漫漫，但以此刻的研发速度来推算，10年之内，我们应该可以或许看到一些可喜的当作果。