作为一个生物学概念，“获得性状遗传”的命运在曩昔两个宿世纪里履历了过山车般的升沉。19宿世纪初，这一概念开初由让-巴蒂斯特·拉马克（Jean-Baptiste Lamarck）倡导，之后作为一种遗传理论和进化诠释广为传播，甚至在达尔文颁发《物种发源》之后依然流行。然而，跟着更多尝试测试的进行、孟德尔遗传学的鼓起、以及大量证实有关“DNA染色体是复杂生物遗传信息载体“的发现，“获得性状遗传”的概念几乎被人们藏匿。直到20宿世纪中叶，陪伴着表不雅遗传学（即环绕遗传学或遗传学之上，在基因组之外的机制）的崛起，“获得性状遗传”这一概念又逐渐被人们正视，用于诠释一些生物遗传特征。

研究人员发现，一些习得行为和心理反映可能是被表不雅遗传的。然而，没有任何新研究可以或许完全诠释在体细胞组织中，习得或获得的信息是若何交流并纳入生殖系（germline）的。不外，研究者们正环绕小分子RNA和激素通信形式的机制睁开积极的摸索。

^{-Lucy Reading-Ikkanda/Quanta Magazine-}

剑桥大学的表不雅遗传学研究者尼古拉斯·伯顿（Nicholas Burton）在一封电子邮件中写到：“此刻的焦点问题不是表不雅遗传效应是否发生，而是这种转变发生的机制是什么。针对这一话题，必定会有激烈的争论，并且我感觉这一争论得持续一段时候，之后发生的研究成果很令人等候。”

从进化角度诠释“为什么”会存在表不雅遗传同样是热点研究范畴，因为它的矛盾性值得思虑：若是后天习得的顺应性行为可以传递给下一代，那么基因组内的一些序列尺度转变看起来没有需要。此外，若是表不雅遗传的性状是顺应性的，为何不把这种转变机制写入基因组，从而让顺应性特征能加倍不变地遗传给下一代呢？

打破代际隔膜

^{为啥基因不异的玉米，会有分歧颜色的颗粒？}

德国进化生物学家奥古斯特·魏斯曼（August Weismann）于1892年颁发的著作，在必然水平上敲响了拉马克遗传理论的丧钟。魏斯曼假定，经由过程标的目的情况表露所获得的性状，无法从复杂有机体的体细胞，传递到负责发生卵细胞和精子的生殖系组织，也无从传递给下一代。这一被称为“魏斯曼樊篱”的假说很快当作为遗传学的支柱理论。

可是在20宿世纪50年月，植物学家罗尤·亚历山大·布林克（Royal Alexander Brink）发现：在分歧情况前提下，具有不异基因组的玉米植株表示出分歧颜色的谷粒，并且这些颜色是可以遗传的，这当作为表不雅遗传学的早期证据之一。从那今后，更多有关表不雅遗传机制可能性的研究在进行，尽管它们还没有明白基因根本。凡是，这些机制涉及卵白质的化学润色和构成染色体的“染色质”中的DNA润色，或者涉及进入生殖细胞的小分子RNA，它们在生殖细胞里与DNA彼此感化并影响基因调控。

_{在秀丽隐杆线虫中，制造精子和卵细胞的生殖细胞被绿色荧光卵白标识表记标帜，而神经元则被红色荧光卵白标识表记标帜。这些线虫学会的顺应性反映会引起神经系统的转变。但今朝不清晰的是，为何有时生殖细胞里也会诱发响应的转变，使得线虫的儿女表示出同样的行为。}

^{-丹娜·兰德夏福特（Dana Landschaft），2019年，特拉维夫大学-}

同样不清晰的是，颠末神经系统转变编码的习得行为是否能在生物学意义上经由过程怙恃传递给儿女。研究人员对这个问题持谨严的思疑立场，部门原因可能是出于对20宿世纪60年月那几起闻名的扁形虫（涡虫）掉信研究的警戒。研究者詹姆斯·麦康奈尔（James McConnell）练习涡虫走迷宫后，把这些练习后的涡虫碾碎，喂给一组新的涡虫，成果似乎显示新的涡虫组能更快地学会走迷宫。然而，这些尝试成果却难以复现，后来尝试成果更被认为是由糟糕的尝试设计造当作的假象。可是，最初的疑问仿照照旧困扰着科学家们。

特拉维夫大学研究遗传和进化的神经生物学家奥迪德·雷察维（Oded Rechavi）谈到：“神经系统具备发生可遗传反映的可能性出格迷人，因为神经系统在组织情况信息能力方面是一个很是怪异的存在，并且这个系统具有怪异的规划能力。”

雷察维是曩昔几个月一系列研究背后的科学家之一。这些研究指出那些非编码小分子RNA（不克不及合当作多肽，但具有其他功能的RNA分子）是秀丽隐杆线虫这种简单动物模子中调节表不雅遗传效应的关头因子。但仍有分歧的或尚未知晓的机制，掌控着线虫和更复杂生物体的其他可遗传进修现象。简直，也有一些科学家并不认为非编码小分子RNA在这种现象中承担如斯主要的脚色。总的来说，研究人员对表不雅遗传学可以或许将特定的顺应性特征传递给下一代的不雅点都持谨严立场。

来自神经元的可遗传小分子RNA

^{它会是表不雅遗传的原因吗？}

大约十年前，哥伦比亚大学的博士后研究员雷察维指出，传染病毒的秀丽隐杆线虫可经由过程发生小分子RNA来庇护本身，用于今后针对以及中和病毒。尽管这些线虫的下一代从未接触过同样的病毒，它们也发生了这些具备庇护性的小分子RNA。2011年颁发在《细胞》杂志上的一项研究表白：压力可以诱导有助顺应性反映形当作的小分子RNA的发生，且这些RNA是可遗传的。他还指出，小分子RNA的遗传取决于某些酶（依靠于RNA的RNA聚合酶），这些酶可以从信使RNA模板复制这些RNA。

_{奥迪德·雷察维是特拉维夫大学的神经生物学家，他研究了线虫的一种习得行为会呈现在它们儿女中的现象。而这种习得行为与某些小分子RNA的生当作有关。}

-照片由奥迪德·雷察维供给/Quanta Magazine-

2019年6月13日，在《细胞》杂志上的最新论文中，雷察维研究了线虫的“趋化性”，即定位和移标的目的食物来历的能力，这也表示了习得行为的遗传性。他想知道在神经细胞中生当作的某些特定小分子RNA，是否可以或许以某种体例与生殖系进行交流并发生可遗传的行为反映。

为了找到谜底，雷察维和他的同事们设计了一种贫乏rde-4基因的突变型线虫，这个基因是生当作小分子RNA和形当作趋化性反映所必需的。没有rde-4生当作的小分子RNA，线虫在受到诸如略微升高温度这类轻度压力后，无法嗅出食物。

研究人员在变异线虫的神经细胞中补回缺掉的基因之后，线虫定位食物的能力也继而恢复了。进一步的研究发现，线虫的趋化性本家儿要依靠于所谓的“小分子干扰RNA”（siRNAs），而这种RNA可以或许按捺神经元中saeg-2基因的表达。

当他们不雅察线虫的生殖腺时，诧异地发现：相较于完全缺掉rde-4基因的线虫，跨越1000个具有补回rde-4基因的线虫的小分子干扰RNA发生了大量转变。并且，尽管这些线虫的儿女没有携带有用的rde-4遗传基因，它们仍然能表示出趋化性反映。不知何以，它们的生殖细胞仍然有针对saeg-2基因的小分子干扰RNA。是以，雷察维和他的同事得出结论，这些线虫从它们的亲代那边担当了小分子干扰RNA。这也证实了在亲代神经元中生当作的特定小分子RNA能发生可遗传的反映，而且这种反映会呈现在变异线虫的儿女中。

但今朝的研究成果靠得住吗？

帝国理工学院的表不雅遗传学研究学者彼得·萨基斯（Peter Sarkies）对“信息可以从神经系统传递到生殖细胞，跨代际传递，再对儿女神经系统发生影响” 这个设法感应兴奋，但同时他对成果暗示谨严：“这是一个几多有点报酬操作的系统，因为尝试中的线虫是为了测试这个设法而培育的，它们并不是野生线虫。”

_{缺乏了特定基因，这种在雷察维尝试室培育出来的突变线虫凡是无法自立找到食物。但在它们神经元细胞插入一个特定基因后，就可以恢复导航能力；黄色标识表记标帜卵白标明表达了这个基因的细胞。令人惊奇的是，在不改变亲代遗传基因序列的环境下，突变线虫的儿女也能找到食物，其原因可能是因为来自亲代的神经元特定小分子RNA诱发了生殖细胞的遗传转变。}

^{-珀斯纳、托克尔等，神经元的小分子RNA节制行为的跨代际传递，《细胞》，2019-}

雷察维暗示，神经元的转变事实是若何传递给生殖细胞的，以及这些转变是若何影响下一代神经系统的问题仍然悬而未决。他猜测这个过程包罗一个或多个神经系统释放的分子——也许是小分子RNA，抑或是某种近似激素的物质。但看起来这些影响下一代行为的生殖细胞，似乎绕过了凡是对rde-4基因的需要，可在子代生当作诱发趋化反映的小分子RNA。

在同期《细胞》6月刊上颁发的另一篇关于表不雅遗传行为的论文中，丽贝卡·摩尔（Rebecca Moore）、瑞秋·卡列茨基（Rachel Kaletsky）和在普林斯顿大学带领尝试室的分子生物学家科琳·墨菲（Coleen Murphy）在陈述中说明：表露在致病绿脓杆菌中的秀丽隐杆线虫学会了避开这种致病菌，而且它们将这种习得的回避能力传递了大约四代。正常环境下，这种线虫似乎更喜好这类假单胞菌而不是凡是它们所捕食的细菌。

_{（从左至右）普林斯顿大学研究者丽贝卡·摩尔、瑞秋·卡列茨基和科琳·墨菲记实了线虫对某些细菌的习得性厌恶可以传承四代。}

^{-照片由贾思明·阿什拉夫供给/Quanta Magazine-}

几位研究人员试图领会这种行为是若何在分子程度上被节制的。在他们与普林斯顿大学的兰斯·帕森斯（Lance Parsons）合作推进的研究中发现，病原体的双链RNA触发了线虫的习得性回避反映。7月11日，他们将这一发现的预印本颁发在biorxiv上。

在接触病原体的线虫中，他们检测到在必需介入回避行为形当作的特定神经元ASI中，daf-7基因的表达发生了转变。同时他们还发现生殖细胞中小分子RNA的“大量转变”。墨菲说，这些发生转变的RNA中包罗piRNA。顾名思义，piRNA得名于与piwi基因的彼此感化，从而调节干细胞分化。

摩尔、卡列茨基和墨菲发现，没有piRNA通路的线虫可以学会避开绿脓杆菌，但不会将这种回避行为传递给它们的儿女。是以，piRNA通路对行为的遗传至关主要。“这就是为什么我们对piRNA通路感应兴奋。”墨菲说到。

萨基斯认为这些发现可能有助于诠释秀丽隐杆线虫从情况中提取双链RNA，并用它来按捺内源性基因表达的神秘力量。多年来，遗传学家一向在操纵线虫的这一特征：即经由过程合当作与任何基因匹配的双链RNA，然后研究者可以按捺这些基因，经由过程个别缺乏该基因的表示再来研究它的功能。

可是线虫为何拥有这种能力是未知的。萨基斯认为，“它显然不是为了让科学家的工作变得轻易而进化出来的，而我们并未真正领会它可能的生态脚色。墨菲尝试室这些冲动人心的研究发现，可能表白那是线虫顺应病原菌的一种体例。”假设当线虫从所处情况中的细菌提取双链RNA时，这些RNA分子可以使线虫的一些基因缄默并诱发顺应性反映，而这些顺应性可以遗传给下一代。

该范畴的大大都人仍然对这些猜想暗示思疑。本家儿要研究人类和小鼠表不雅遗传的伊莎贝尔·曼苏伊（Isabelle Mansuy）说：“我认为，直到今天也没有一篇靠得住的论文表白只有小分子RNA介入表不雅遗传。”在她研究的小鼠模子中，她熟悉到小分子RNA是不敷的，因为若是她零丁将小分子RNA打针到小鼠受精卵中，发育的小鼠并不表示出与RNA相关的特征性状。

_{苏黎宿世瑞士联邦理工学院神经表不雅遗传学研究学者伊莎贝尔·曼苏伊强调：除了小分子RNA外，还有很多身分介入才可能实现表不雅遗传。}

^{-照片由伊莎贝尔·曼苏伊供给/Quanta Magazine-}

曼苏伊认为，多种身分以分歧体例介入才促当作了表不雅遗传，并且它们的主要性或许因性状或行为的分歧而有所转变。她谈到：“良多时辰人们喜好简化问题，认为原因要么是DNA甲基化，要么是其它细小RNA（促当作表不雅遗传）。我认为这种设法完满是误导的，人们不该轻忽此中任何一个，而应将各个身分综合放在一路考虑。”

她还提到，表不雅遗传学相关的文献中已经呈现了错误，使得一些发现看起来比现实上加倍确定。例如，一些综述文章声称，曼苏伊证实标的目的小鼠受精卵打针细小分子RNA足以引起行为症状的遗传。而曼苏伊却强调：“我们从来没提过这种说法。”

综述文章作者凡是不会核查最初的研究发现，是以，当成果被后续的文献引用后，原有的掉误便会继续延续下去，正如一个“错误主动填充系统”。曼苏伊说：“这样的系统正在污染表不雅遗传范畴。”这导致此刻很多学者只研究RNA调节的表不雅遗传，因为他们认为这个理论根本是已经确认好的前提。

不成靠的发现甚至有时会呈现在知名期刊上。是以，曼苏伊认为这一整个范畴今朝暗藏危机，所以她提醒：“缺乏严谨性可能导致误导性的思维和不雅念。”

小分子RNA并不是全数原因

^{那成果可能是？}

2019年7月颁发于《eLife》上的果蝇表不雅遗传研究，证实了曼苏伊的思疑。乔瓦尼·博斯科（Giovanni Bosco）等人证实了果蝇的习得性顺应行为可以经由过程表不雅遗传担当，可是光凭小分子RNA是不足以实现的。

在与寄生蜂一路培育的果蝇中，当作年雌虫学会在含有乙醇的食物上产卵，从而庇护卵和幼虫不被寄生蜂寄生。博斯科强调，这种产卵偏好也能发生在从未表露在乙醇情况的雌性果蝇身上。他说：“表露在有寄生蜂的情况中，就足以使雌虫以某种表不雅遗传的体例从头编码它们的卵细胞，这样它们的雌性儿女就能发生这种行为倾标的目的。”

雌性果蝇在乙醇中产卵的行为偏好传递持续了五代。博斯科的研究生朱丽安娜·波兹勒（Julianna Bozler）和巴林特·考乔（Balint Kacsoh）假设小分子RNA介入了这种行为的遗传。为了验证这一设法，他们操纵果蝇遗传的一个特征，缔造了拥有一对来自单一亲缘染色体的果蝇（凡是，一对染色体由怙恃两边进献）。博斯科的研究组揣度，若是母亲卵细胞的细胞质中的小分子RNA足以证实遗传后天习得的行为，那么儿女即使同时接管来自父亲的两条染色体，也应该表示出这种担当的行为。

在一系列的尝试中，研究人员证实，来自母亲的非编码小分子RNA不足以在代际之间传递这种习得行为，而3号染色体上尚未确认的表不雅遗传润色则是必不成少的。他们今朝正在研究这种表不雅遗传转变的机制。

对博斯科来说，最大的问题是：“来自豪脑的旌旗灯号是若何达到卵子并改变卵子中的信息？”弄清晰这一点后，我们会对诸如“大脑还对生殖细胞有何影响”“内涵认知体验和外在情况刺激会若何影响卵细胞和精子的表不雅基因组”这类问题有更好的谜底。

博斯科继续说到，大大都人并不难接管“水源或食物中有毒的化学物质可能会与生殖系彼此感化、改变生殖细胞的表不雅遗传状况“这个观点，即外在情况影响基因转变。

他说：“我想表达的是，我们的大脑就像是个药房，它一向在制造各类化学物质。”好比神经肽和其他具有多元功能的神经调节分子，此中某些功能可以直接影响到其他器官，包罗生殖系统。“若是我们可以从情况中摄取化学物质，从而改变卵细胞或精子的表不雅基因组，为什么我们的大脑不克不及制造具备不异功能的近似分子呢？”

_{剑桥大学的表不雅遗传学家尼古拉斯?伯顿发现，线虫大脑排泄的类激素多肽可以诱导其造卵细胞发生表不雅遗传的转变，帮忙儿女更好地应对高盐情况。}

-图源来自剑桥大学-

伯顿在剑桥的研究中已经确定了至少一种神经系统的信息可以传递到生殖细胞的体例。2017年，在《天然–细胞生物学》的一篇论文中，他和他的同事将秀丽隐杆线虫置于高盐情况中，从而诱导出渗入压应激的状况。然后他们发现，线虫的大脑作出排泄类胰岛素肽的反映，而这种多肽类物质可以经由过程诱导表不雅遗传转变的体例改变造卵细胞（即卵母细胞）。卵母细胞中基因表达的改变导致儿女发生更多的甘油，从而庇护它们免受渗入压应激的影响。

“这个神经元旌旗灯号影响生殖细胞的成果，看起来是顺应性的。”伯顿说。

曼苏伊曾发现，小鼠生射中的早期创伤会导致应激激素的释放，这些激素继而会影响小鼠的平生，包罗发生抑郁的或冒险的行为，代谢掉调，以及其他健康问题。它们还会影响正在发育的生殖细胞，同样的行为和代谢转变在多至五代儿女的身上有所表现。在此之前，曼苏伊发现小分子RNA不足以让小鼠儿女遗传这些表型，在果蝇尝试里也得出这个成果，是以，必定有小分子RNA以外的身分感化于这一转变。

^{-Stephan Schmitz-}

在2019年6月颁发于biorxiv的文章中，曼苏伊和她的同事研究发现，将创伤小鼠的血液打针入对照组小鼠体内可以诱发近似的代谢掉调症状。并且注入的血液似乎也会影响对照组小鼠的生殖细胞，因为它们的儿女也遗传了代谢异常。

研究人员确定了一些诸如脂肪酸等可传递代谢效应的旌旗灯号分子，这些旌旗灯号分子可以与受体分子连系，进入细胞核协助激活特定方针基因的转录。曼苏伊提到，同时这类受体也存在于生殖细胞中，所以那些旌旗灯号分子可能是信息在血液和生殖细胞之间传递的路子之一。

可塑性即顺应性

^{表不雅遗传是必定的吗？可以持续多久？可能解脱它吗？}

表不雅遗传学家埃里克·格里尔（Eric Greer）研究了秀丽隐杆线虫长命和生育能力的表不雅遗传课题。他谈到该范畴有一个尚未解答的问题：为什么表不雅遗传只能持续几代，然后就戛然而止？看起来表不雅遗传似乎是一个可控的过程，部门原因是这种效应从上一代到下一代的遗传以不异量级规模持续，然后俄然消逝。更较着的证据是，2016年颁发在《细胞》杂志上的一篇论文中，雷察维和同事描述了节制表不雅遗传反映持续时候的专用细胞机制和特定基因。是以，雷察维说：“表不雅遗传可能是一个为办事多项主要功能而进化出机制。”

可是这到底与顺应性有何干系呢？若是这种反映是顺应性的，为何不把这种转变编码到基因组中，让它可以永远且靠得住地遗传下去？

在墨菲的秀丽隐杆线虫模子中，因为习得的回避行为是短暂的（即使是跨代遗传的），“线虫会从头起头吃那些有营养但闻起来很像病原体的那些细菌。”她诠释到。因为识别食物与天敌之间的区别可能很坚苦，所以若是永远回避病原体，那线虫或将错过那些营养食物来历。

格里尔赞成这个说法，他认为持久摆设顺应性反映凡是是有当作本的。例如，在病原体不存在的情况中摆设抗病毒防御系统是对资本的华侈，而这些资本本可用于个别发育和滋生。

利弊的衡量可能也限制了其他顺应性。在伯顿2017年的研究中，接触绿脓杆菌的线虫发生了对病原体有抵当力的儿女，但这种顺应性对儿女应对其他挑战的能力是有害的，好比渗入压应激。为顺应分歧压力，线虫不成避免地要衡量利弊，因而不成能以最佳体例实现普遍顺应。

在这种环境下，您不会但愿表不雅遗传效应与您的基因绑定。您需要这种可塑性，这样您既可以运行启动顺应性转变，又可以解脱它。”伯顿诠释到。雷察维和他的同事在一篇biorxiv上的新论文中认为，这也许可以诠释为什么压力看起来重置了跨代际传递小分子RNA的遗传程序。

伯顿说，很少有人研究亲代和子代之间不匹配的压力。可是良多文献表白，这些不匹配的压力可能在人类疾病中起到一些感化。“我认为从机制偏向研究这个问题将会很是有趣，而且也会继续下去。”

_{作者：Viviane Callier|封面：Simon Grabowski}

_{译者：沁仔|审校：子铭|编纂：Yingying|排版：小葵花}

_{原文：https://www.quantamagazine.org/inherited-learning-it-happens-but-how-is-uncertain-20191016/}