身患绝症、等待死亡时，一根烂茄子中的意外发现拯救了她
接管治疗的患者伊莎贝尔·卡内尔（右二）与她的母亲（右一）。海伦·斯潘塞（左一）与格拉哈姆·哈特富尔（左二）是本文的两位本家儿要研究者。（图片来历：斯潘塞）
来历 | STAT 等
编译 | 董依明 吴非
2010 年，南非德班。夸祖鲁·纳塔尔大学的本科生莉莉·霍尔斯特（Lilli Holst）正在刮一根茄子底部腐臭的果肉，这是一堂病毒课程的家庭功课——寻找噬菌体（能进犯细菌的病毒），而这种部门腐臭的蔬菜似乎恰是找到它们的好材料。暗中潮湿的腐臭果肉如同肥饶的泥土，大量肉眼不成见的食腐者在里面捋臂张拳。
把“泥土样本”放在显微镜下不雅察，仍是一派繁荣气象。霍尔斯特很快发现了她要寻找的工具：一种从未被描述过的噬菌体，它能杀死某些分枝杆菌。霍尔斯特给这个噬菌体起了个应景的名字——Muddy。之后，Muddy 沉睡在美国匹兹堡一座尝试室的冰柜里，而这个学生继续她的糊口，她拿到了更多的学位，在一家通信机构工作。她怎么也想不到的是，8 年之后，昔时课程中的不测发现，不仅拯救了一位身患绝症的女孩，还可能为更多疾病的治疗带来革命。
存亡边缘
2017 年 9 月，伦敦大奥蒙德街儿童病院的呼吸科专家海伦·斯潘塞（Helen Spencer）正在进行一场双肺移植手术。手术台上的 15 岁女孩名叫伊莎贝尔·卡内尔（Isabelle Carnell），她出生时就患有囊性纤维化，这是一种罕有的遗传性疾病，患者的粘液会堵塞胸部，让细菌有机遇侵入。跟着时候推移，卡内尔越来越难以呼吸。此外，为了按捺细菌传染，她从 7 岁起就持续利用了多种抗生素。最终，卡内尔的肺功能衰竭至正常人的三分之一，她不得不进行双肺移植才能保存。
手术自己并不复杂，为了防止伤口传染，大夫标的目的其血管打针了抗生素。但静脉打针药物让这个女孩呈现了严重的恶心、腹泻和厌食，治疗不得不断止。
一周后，手术创面发红并呈现了传染迹象。诊断成果为脓肿分枝杆菌（Mycobacterium abscessus），它们与引起肺结核的分枝杆菌是近亲，正在她的体液、器官和皮肤中滋生、舒展。卡内尔全身多处呈现了溃疡。落井下石的是，因为曩昔 8 年间卡内尔一向在利用抗生素，她体内的细菌早已具备极强的耐药性。是以，内科大夫们测验考试了所有的抗生素，但除了损害女孩的肝脏之外，对病情几乎没起什么感化。“当我看到患者伤口传染时，我很是沮丧，因为我知道这会带来什么，”斯潘塞说，“对这些孩子来说，这是一个熬煎人的过程。”
在移植后的 9 个月里，斯潘塞目睹了这个侃侃而谈的女孩酿成一个口齿不清的病人，医护人员也逐渐掉去了决定信念。女孩无法进食，她被送回家，在伴侣和宠物狗的陪同中进行姑息治疗——这似乎是独一能做的了。
这时，卡内尔的母亲仍不肯抛却。当常规治疗方案掉效，她与标的目的斯潘塞扣问替代方案，并提到了噬菌体疗法。
卡内尔与她的母亲（图片来历：Christian Sinibaldi/ 卫报）
噬菌体，就是可以摧毁细菌的病毒，作为医疗方案有着悠长的汗青。在二战时，西方国度起头开辟抗生素，而苏联仍倾标的目的于利用“噬菌体疗法”。暗斗期间，苏联人更难接触到西方宿世界最好的抗生素。为此，苏联投入巨资成长噬菌体疗法。但比拟于广谱抗生素，单个噬菌体凡是只会杀死一种细菌菌株，这意味着，针对一小我的治疗方式可能会对另一个传染了不异细菌的变种的人掉效。是以，在很长一段时候内，噬菌体在大大都国度都属于边缘医学。但到了上宿世纪 90 年月，环境呈现了转变。跟着抗生素耐药性日益严重，西方研究者也起头当真对待噬菌体的感化。
斯潘塞本人不太领会噬菌体疗法，但病院里的病毒学家詹姆斯·苏西尔（James Soothill）大夫标的目的她们伸出了援手。上宿世纪 90 年月，苏西尔在格鲁吉亚首都第比利斯碰见了研究分枝杆菌噬菌体的遗传学家格拉哈姆·哈特富尔（Graham Hatfull）。
噬菌体宝库
哈特富尔任职于匹兹堡大学，他是一位“噬菌体狂人”。此前，他介入开展了一项全球性的噬菌体项目：宿世界各地的学生在尝试室分手并识别噬菌体，这样他们在进修生物学常识的同时，也扩展了人类对病毒的熟悉。包罗 Muddy 在内，上万种沉睡在哈特富尔尝试室冷柜内的新型噬菌体，就是这个项目标丰硕当作果。
所以，在 2017 年，当斯潘塞告诉苏西尔有关那个女孩的病情时，苏西尔给哈特富尔尝试室发了封邮件。哈特富尔承诺，将找到能帮忙那个英国女孩的噬菌体。
苏西尔寄来了正在侵蚀女孩生命的细菌的样本。但问题是，噬菌体的确是出了名的抉剔，它们只对特心猿意马菌种的特心猿意马菌株起感化。并且，哈特富尔尝试室中的噬菌体大大都是针对耻垢分枝杆菌（Mycobacterium smegmatis）的，与病人体内的脓肿分枝杆菌分歧。
为了扩大筛选规模，哈特富尔还让尝试室当作员收集了更多泥土和污泥。他们从花坛和肥料堆中取了泥土样本，从养鸡场和养鸭场收集了大量的粪便。哈特富尔说，他们需要从上万种噬菌体中筛选出 50 到 100 种最好的，然后再进行零丁筛选，以确定它们对脓肿分枝杆菌的杀伤力。
最终，他们找到的独一能起感化的噬菌体，就是 Muddy。
当然，研究到这里还没有竣事。哈特富尔担忧的是，用单一噬菌体进行治疗将使细菌敏捷演化出耐药性。他需要至少两种噬菌体，才能连系形当作“鸡从头至尾酒疗法”。
既然从上万种噬菌体中只能找到一种有用的谜底，那么研究团队又将若何找到鸡从头至尾酒中的另一种当作分？哈特富尔想到了革新噬菌体。
哈特富尔团队知道，存在一些对病人体内菌株起感化的噬菌体，可是它们过于暖和，不足以杀死菌株：一些噬菌体和平地将遗传信息挤进细菌；而另一些可能造当作了一些粉碎，但在布满细菌的培育皿中几乎没留下殛毙的陈迹。
为了加强它们杀灭细菌的能力，他们从中拔取一些噬菌体，经由过程基因革新从头摆列其遗传物质。哈特富尔说：“当按捺其噬菌能力的 DNA 被删除，噬菌体就会像滋生敏捷的兔子，在细菌内自由滋生，很快就会使宿本家儿细胞分裂灭亡。”
最终，他们选出了两个颠末基因革新的噬菌体——BPs 和 ZoeJ，与 Muddy 配合组成了为卡内尔心猿意马制的噬菌体“鸡从头至尾酒”。
介入此次治疗的三种噬菌体，从左至右依次为 Muddy、BPs 和 ZoeJ（图片来历：研究论文）
浴火更生
药物被送至伦敦。2018 年 6 月，人类初次基因革新噬菌体治疗在卡内尔身长进行。药物起首应用在卡内尔的手术创面，随后又被打针进血液。6 周后，传染几乎消逝了。然而，轻细的传染仍然存在，是以，她仍然天天接管两次打针。
慢慢地，女孩胸部的创面起头愈合，发红的迹象也垂垂消逝。皮肤上因传染呈现的肿块变平当作了疤痕。查抄发现，细菌从她的血清和痰中消逝了，器官中的菌落也在削减。近一年后，固然还需要治疗，但卡内尔已经可以正常地糊口了，上学、和伴侣一路购物，甚至还学了开车。
治疗前（左图）、后（右图），卡内尔皮肤的对比。（图片来历：研究论文）
不外，警报并没有完全解除。从女孩残存的皮肤肿块中的液体里，研究人员仍是检测出了耐药性。斯潘塞对此很是担忧。为此，哈特富尔一向在寻找新的噬菌体，从而为可行的将来治疗做好筹办。
对哈特富尔来说，该案例的当作功，并不料味着其他基因革新噬菌体的疗法必然会是简单、有用或平安的。进一步的研究发现，此次特制的组合药物也无法对其他脓肿分枝杆菌菌株起感化。尽管如斯，此次当作功仍是鼓舞了噬菌体研究人员。他们相信，噬菌体有望当作为全球细菌耐药性危机的谜底，尤其是肺结核。肺结核由与脓肿分枝杆菌同属的另一种细菌引起。哈特富尔说：“若是我们能用噬菌体来简化、改良、缩短结核病治疗，将抗生素耐药性的几率降到最低，这将带来庞大的影响。这个案例让我们看到一道曙光。”
这项研究也让从事近似个性化噬菌体疗法的公司看到了前景。多个公司正在研发噬菌体鸡从头至尾酒疗法——一些是个性化的，一些是预先组合好的；有自然的，也有颠末基因革新的。至少三项试验正在进行，以严酷评估针几种分歧细菌传染的潜在产物价值。不外，今朝仍贫乏足够的临床试验。
这项研究只是噬菌体治疗的一小步，但对卡内尔来说，这是人生的一大步。而当故事开首的霍尔斯特传闻，本身昔时无意间的发现耽误了另一位女孩的生命，她的兴奋来得加倍直接。究竟结果，谁会想到故事是从一根烂茄子起头的呢？
原始论文：
Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus
s41591-019-0437-z
参考链接：
- 发表于 2019-05-20 23:07
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