一百年前的大流感，留给我们的并不只有恐惧和死亡
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1918 年，在第一次宿世界大战的末从头至尾，由甲型 H1N1 流感病毒激发的“西班牙流感”大风行，横扫美洲、欧洲、亚洲，甚至爱斯基摩人堆积区，造当作全球跨越 5 亿人传染，约 5 万万到 1 亿人灭亡，可谓是人类汗青上最严重的风行病疫情。
大流感期间一间住满士兵的病院病房（图片来历：《大流感：最致命瘟疫的史诗》）
100 年后的今天，人类固然还没有完全战胜流感，但与 1918 年大流感比拟（传染者的灭亡率跨越 2.5%），季候性流感的病死率不到 0.1%，这一方面是因为我们的免疫系统已经对流感病毒有了必然的防御性，一方面也是因为多年来研究出了匹敌流感的一系列有用手段。在“西班牙流感”大风行一百周年数念之际，小编为大师介绍一下百年来人类在匹敌流感的道路上取得的当作就。
病原体的分手和研究手艺的前进
大流感暴发今后，人们一向尽力寻找激发西班牙流感的病原体，一种名叫流感嗜血杆菌的细菌曾一度被认为是引起流感的病原菌。直到 1930 年，美国洛克菲勒医学研究所的 Richard Shope 才从猪身上分手到第一株流感病毒。1933 年，由 Wilson Smith、Christopher Howard Andrewes 爵士和 Patrick Playfair Laidlaw 爵士带领的英国研究小组分手出第一株人流感病毒，证实了流感的病原体是一种滤过性病毒。
人流感病毒的发现者 Christopher Howard Andrewes 博士在他的尝试室工作（图片来历：WHO 网站）
1935 年，澳大利亚病毒学家和免疫学家 Frank Macfarlane Burnet 成立起一套操纵鸡胚分手和滋生流感病毒的方式。这套手艺一向是分手和滋生流感病毒的尺度尝试室工作程序，并被普遍应用于流感疫苗的出产。
Frank Macfarlane Burnet 爵士，他因提出了抗体形当作的“克隆选择”学说以及获得性免疫耐受的理论，与 Peter Brian Medawar 一路获得了 1960 年诺贝尔心理学或医学奖。（图片来历：百度百科）
1943 年，科学家利用电子显微镜初次不雅察到流感病毒的整体布局。跟着电子显微镜手艺的不竭成长以及冷冻电镜和扫描电镜手艺的呈现，流感病毒粒子的布局和构成终于获得清楚的描画。
电子显微镜下的流感病毒颗粒。（图片来历： Field svirology, sixth edition）
1981 年，Ian Wilson 等操纵 X 射线晶体学解析了流感病毒的概况抗原血凝素（HA）的近原子分辩率布局，这是第一次看到病毒膜卵白的邃密布局。两年后，Peter Colman 等解析了流感病毒神经氨酸酶（NA）的布局。之后一系列内部卵白的布局被解析，使得基于卵白质邃密布局的功能研究和药物设计当作为可能。
2000 年，Erich Hoffmann 等成立了今朝被普遍应用的流感病毒 8 质粒反标的目的遗传学系统，经由过程构建病毒的传染性 cDNA 分子克隆，在易感细胞中从头包装出病毒样颗粒或活病毒。这种手艺使人们能在 DNA 分子程度上对流感病毒基因组进行体外操作，极大促进了流感病毒的布局和功能研究，并大大缩短了流感疫苗的开辟周期。
2005 年，Terrence Tumpey 等操纵从西班牙流感患者尸身和组织样本中获得的基因序列，当作功包装出 1918 年大流感的病毒，使人们对激发 1918 年大流感的病毒特征和激发的宿本家儿反映有了更深的熟悉。
疫苗的利用
接种流感疫苗是预防流感最有用的手段，可以显著降低接种者罹患流感和发生严重并发症的风险。1935 年，Thomas Francis Jr.和同事研制出生避世界上首个流感疫苗——一种用鸡胚出产的 A 型流感病毒的单价灭活疫苗。颠末一系列的试验和评估，该疫苗在 20 宿世纪 40 年月起头在美国利用。
工作人员在无菌操作间中将流感病毒接种到鸡胚尿囊腔中进行病毒滋生，扩增出的病毒经灭活后用于出产流感疫苗。（图片来历：WHO 网站）
随后科学家发现流感病毒概况本家儿要抗原 HA 和 NA 卵白可以或许发生抗原改变和抗原漂变而导致疫苗掉效。人们起头按照风行毒株对疫苗株进行调整。1973 年起，宿世界卫生组织（WHO）每年城市按照监测系统的成果保举疫苗株供列国进行参考和出产。
今朝最常利用的是三价全病毒裂解疫苗，含有两种 A 型流感病毒（H1N1 和 H3N2）以及一种 B 型流感病毒（Victoria 系或 Yamagata 系）。
抗流感药物的研发
M2 离子通道按捺剂金刚烷胺是最早用于按捺流感病毒的抗病毒药，美国于 1966 年核准其用于预防和治疗人体中的甲型流感病毒。今朝，因为大部门 A 型季候性流感病毒都对这类药物具有耐药性，且这类药物无法防治 B 型流感病毒，是以 WHO 专家已经建议遏制利用现有 M2 离子通道按捺剂作为抗流感药物。
神经氨酸酶按捺剂奥司他韦（Oseltamivir）和扎那米韦（Zanamivir）于 1999 年在美国获批上市，对 A 型和 B 型流感病毒都有用，是今朝匹敌流感最为有用的药物，为大流感和季候性流感的预防和治疗供给了主要保障。
这两种药物的开辟得益于 NA 卵白的布局研究，是以布局为根本设计药物的最当作功典范。扎那米韦的口服接收率低，需要经由过程特制的吸入器吸入给药，限制了其规模利用。而奥司他韦的普遍利用则导致了近年来耐药株的频仍呈现。
今朝利用最普遍的抗流感药物——奥司他韦（达菲）（图片来历于收集）
为了更好地匹敌流感病毒，列国都在加紧研发新型的抗流感病毒药物。今朝已在日本等国获批上市的有神经氨酸酶按捺剂——帕拉米韦（Peramivir）和那尼纳米韦（Laninamivir）、RNA 依靠的 RNA 聚合酶按捺剂类的广谱抗病毒药物——法匹拉韦（Favipiravir，T-705）、宿本家儿 mRNA 5'端的帽状布局（Cap）依靠型核酸内切酶按捺剂——Xofluza（Baloxavir Marboxil）。
这些药物有的可以有用抵当奥司他韦耐药流感病毒，有的在临床试验中表示出更高效的抗流感效力，为备选药物及结合用药供给了但愿。
诊断检测手艺的改革
今朝的病毒检测方式较多，此中，在真核细胞或鸡胚中进行样本的病毒分手和培育是病原诊断的金尺度，但需要耗时数天。
逆转录酶 - 聚合酶链式反映（RT-PCR）法检测呼吸道标本中的流感病毒核酸是很多诊断尝试室的首选方式，因为它耗时较短（一般能在 4-6 小时内获得成果），可以一次测试多个样本，并且特异性好、活络度高、能区分病毒类型和亚型。
依靠于抗原 - 抗体反映的病毒抗原检测方式可以在 5-30 分钟内供给成果，但其活络度和精确性远不如核酸检测。
此外，基因测序手艺的革命使得经由过程基因检测评估个别罹患重症流感的风险当作为可能。
医疗药物和手艺的前进
1928 年，Alexander Fleming 发现了青霉素，使人类找到了一种具有壮大杀菌感化的药物——抗生素。抗生素自己并不克不及治疗流感病毒传染，但在治疗流感引起的继发性细菌性肺炎中阐扬主要感化，而继发细菌传染往往才是导致重症传染和灭亡的原因。
重症流感病人可能因急性呼吸拮据综合征（ARDS）和 / 或多脏器衰竭而灭亡，氧疗、机械通气甚至人工肺膜，以及激素疗法、免疫疗法等，虽不克不及治疗流感传染，却能维持病人的保存而为疾病治疗博得更多的时候。
这些医疗药物和手艺的前进为提高流感病人尤其是重症流感病人的保存率做出了庞大进献。
国度和国际公共卫生系统的形当作
1918 年大流感激发的公共卫生系统瘫痪和社会发急，也引起了列国对公共卫生系统应急处置能力及成立流感监测收集的正视。在 1948 年，WHO 姑且委员会就决议当作立 WHO 全球流感方案，并于 1948 年在伦敦设立宿世界流感中间，用于收集和分手判定流感病毒，成长尝试室诊断方式、成立全球性的尝试室收集、传布相关研究信息。
WHO 成立的全球流感监测收集在 1918 年之后暴发的三次宿世界性流感大风行及其他诸如 H5N1、H7N9 禽流感疫情等事务的早期预警、疫苗出产和国际协作中都阐扬了主要感化。
1918 年起头，全平易近性的卫生教育获得了正视和普及。公共卫生系统的干涉干与和流感预防常识的普及，在之后的数次流感大风行早期，尤其在没有出产出疫苗的阶段，对于节制和延缓大风行舒展起到了积极感化，为疫苗和药物的出产和运胜负得了时候。
2009 年甲型 H1N1 流感大风行时的预防宣传海报（图片来历于收集）
自 1918 年以来，人类针对流感的根本和临床研究取得了令人瞩目标当作果，形当作了较为当作熟的公共卫生系统，大大提高了流感患者的保存率。尽管人类今朝还不克不及像覆灭天花和脊髓灰质炎一样覆灭流感，但我们今朝还执政着这个方针尽力，将来的研究偏向包罗：广谱性疫苗、新型抗流感药物、更精确和高效的预警系统、更有用的诊疗方案……相信在不久的未来，人类终将战胜流感病毒。
作者：张蔚
来历：中国科学院微生物研究所
- 发表于 2019-02-16 19:48
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