20年奋战抗生素耐药难题，结核病新药能否打破僵局？

2019年8月14日，美国FDA颁布发表，核准结核病新药pretomanid上市，与贝达喹啉（bedaquiline）和利奈唑胺（linezolid）联用，三管齐下，以三种分歧的体例同时进犯那些已经对一线抗结核药发生耐药性的结核杆菌，治疗特心猿意马高度耐药肺结核患者。

撰文 | 菜菜

结核病是由结核杆菌（mycobacterium tuberculosis）引起的传染性疾病，属于飞沫传布：结核杆菌会在患者打喷嚏、咳嗽或措辞时经由过程飞沫（aerosol droplet）散播，传染给健康人，比及结核杆菌冲破免疫系统的按捺，在人体内滋生发展时，就会使人生病，经常会造当作肺部传染（俗称肺结核）。

结核病

结核病（Tuberculosis，又称TB）为结核杆菌传染引起的疾病，在古代史中就有记录。结核凡是造当作肺部传染，也会传染身体的其他部门。大大都传染者没有症状，此型态传染称为暗藏结核传染。若是此时没有恰当治疗，10%的暗藏传染患者会恶化为开放性结核病（Active tuberculosis），致死率为 50%。结核病属于飞沫传染性疾病。即，病原体味借由开放性结核患者咳嗽、打喷嚏，或措辞过程中所发生的飞沫漫衍；而暗藏性结核病患者则不会漫衍疾病。

结核病的典型症状包含慢性咳嗽、咳血、发烧、夜间冷汗，以及体重减轻。传染其他器官则可能导致其他症状。经由过程筛检高风险者、早期诊断和治疗，以及接种卡介苗等方式可预防肺结核。治疗则需要搭配分歧的抗生素组合，利用一段时候，但近年具有抗生素抗药性的结核杆菌（MDR-TB）日益增添。

宿世界上大约有三分之一的生齿患有无法传染的暗藏性结核病。全球每年大约有1%的生齿新传染该病，2014年全球有960万名开放性结核病患者，150万例灭亡，灭亡者傍边有95%是来自觉展中国度。自2000年起，全球新病例数已逐年下降。在很多亚洲与非洲国度，大约有80%的人肺结核查验成果为阳性，而在美国的生齿中约有5-10%的人肺结核查验为阳性。

来历：wikipedia

结核病的汗青半斤八两悠长，可追溯至新石器时代，在这悠长汗青中的绝大大都时候，结核病都属于无药可医的难治之症，只有三分之一的患者可以在诊断后存活五年以上。哈佛、肖邦、鲁迅、费雯丽、林徽因、冲田总司……这些名人都是结核病的牺牲品。

费雯丽在《乱宿世佳人》的拍摄中染上了肺结核

直到抗生素呈现，人类才有了对于结核病的兵器[1]。

首个用于结核病治疗的抗生素是链霉素：由美国科学家Selman Waksman在1943年发现的链霉素， 1945年在动物尝试中有用按捺告终核杆菌，1949年被初次用于结核病患者，取得了前所未有的疗效。

可是，结核杆菌会敏捷成长出对链霉素的耐药性，也就严重限制了链霉素对结核病的临床应用。

1951年，异烟肼（isoniazid）进入人们的视野，它对结核杆菌的按捺感化大大优于此前的任何抗生素，并且廉价、平安，很快就当作为了治疗结核病的一线药物。

可是，结核杆菌很快又呈现了对异烟肼的耐药性，零丁利用异烟肼来治疗结核病，没法取得好疗效。

于是，人们又起头寻找异烟肼的同伴：1961年发现乙胺丁醇（ethambutol）可用于治疗有异烟肼耐药性的结核病；1966年发现利福平（rifampin）与异烟肼、乙胺丁醇三药联用，能缩短疗程并改善疗效；1979年发现吡嗪酰胺（pyrazinamide）与异烟肼、利福平三药联用，能进一步缩短疗程和提高治愈率[1]。

现在，异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺这四大抗生素，依然是结核病一线治疗的焦点。还有环丝氨酸（cycloserine）、乙硫异烟胺（ethionamide）、卡那霉素（kanamycin）和卷曲霉素（capreomycin）等抗生素可以用于二线治疗，治疗已经对一线疗法发生耐药性的结核病。

这些抗生素们，可以说是活人无数、好事无量了。

不外，此刻每年全球仍然会有接近160万人死于结核病，此中大都是来自觉展中国度，而新的耐药性结核的呈现，更是给结核病治疗提出了新难题。

耐药变种

因为病人漏服治疗药物，或在治疗周期完当作前终止治疗而发生的结核病耐药变种对治疗药物有分歧水平的抗药性。对利福平（rifampicin）和异烟肼（isoniazid）等一线药物具抗药性的结核称作“多药抗药性结核”（MDR-TB）。多药抗药性结核中，对全数喹诺酮类药物以及至少对二线治疗结核药物中卡那霉素（kanamycin）、卷曲霉素（capreomycin）和阿米卡霉素之一具有抗药性的结核病称为普遍耐药结核（XDR-TB）。

耐药结核具有灭亡率高（MDR-TB灭亡率与肺癌近似，XDR-TB更超出跨越良多），传染性低的特点，凡是只由通俗结核病人治疗不妥发生，只有在低免疫人群（如HIV遍及传染）中会呈现人与人直接传布。

2012年1月，继伊朗后，在印度也发现12例完全抗药性肺结核病例，傍边有10例发生于孟买。

来历：wikipedia

回首结核病治疗史，耐药性始终是结核病治疗中存在的浩劫题，仿佛只有继续发现新的药物，才能继续冲破困境。然而，已经好久没有新品种的抗结核药物上市了。按照结合国的估计，若是不采纳办法，到2050年，每年死于结核的人数可能会达到一万万（http://t.cn/AiHQKEtA）。

好在，颠末了漫长的空窗期，前不久，结核病治疗又呈现了新的但愿：FDA在2019年8月14日核准了一个耐药性结核病的新疗法，在贝达喹啉和利奈唑胺这两种已有的抗生素的根本上，插手了一个新药pretomanid，形当作三药联用，三管齐下，以三种分歧的体例同时标的目的那些已经对一线抗结核药发生耐药性的结核杆菌倡议进犯（https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-drug-treatment-resistant-forms-tuberculosis-affects-lungs）。

在针对普遍耐药结核（extensively drug-resistant TB）的临床试验中，这个三管齐下的疗法疗程短、疗效好，有接近90%的患者在用药六个月后痊愈，大大优于现行的其它疗法。

别的，因为这三个药的感化机制各不不异，从理论上说，结核杆菌对它们发生耐药性的概率也会大大降低。

估计此后每年将会有七万五千名结核病患者获益，这些患者大都来自印度、中国、印度尼西亚、南非和尼日利亚（https://www.apnews.com/d1df70cf5dcc41cf9932d6be0a65ee5f）。

为什么隔了几十年才能有新药来治结核病呢？

因为药物开辟，可以说是个“万里挑一”的长线过程，没有什么捷径。

什么叫做“万里挑一”？曾任美国国立精力卫生研究院（National Institute of Mental Health）院长的Thomas Insel在2012年曾经用过这张示意图：大约一万个预备药物中，能经由过程筛选、被挑出来做临床前细胞和动物试验、再推标的目的临床试验的，大要只有250个；而这250个药傍边，能获得临床试验好数据、进入FDA审核流程的，可能只有5个；最后能获得核准的，说不心猿意马只有一个。

一个当作功的新药，从最初的研发到获得核准，平均破费15年时候、20亿美元的投入，还陪伴着跨越95%的掉败率（https://www.nimh.nih.gov/about/directors/thomas-insel/blog/2012/experimental-medicine.shtml）。

可恨这个过程没有捷径可走，唯有万里长征。

可是，抗生素凡是都比力廉价，服药周期也比力短，经常不外是服用几天或者几个礼拜。即使开辟出了新的有用的抗生素，制药公司也很难从中获利。

比来有个例子，Achaogen公司客岁刚拼出个新抗生素获得FDA核准上市，一年之后就公司破产了。万里长征人未还，令人唏嘘（https://www.biopharmadive.com/news/achaogen-files-for-bankruptcy-protection-seeks-asset-sale/552737/）。

是以，制药公司们对于开辟新抗生素的积极性并不高。

“高投入、低回报”，可以说是抗生素开辟最大的瓶颈之一。

可是，在各类细菌耐药性频出的今天，若是不积极开辟新抗生素，将来是不是会呈现无药可用的大危机？这仿佛也并不是天方夜谭呢。

要若何在危机到来之前冲破僵局？在2019年8月8日的《新英格兰医学》（NEJM）杂志上，就有一些专家学者颁发了定见文章，认为依靠制药公司开辟抗生素的传统模式已经崩坏了，建议由非营利性机构来担起抗生素开辟的重任[2]。

方才获批的结核病新药pretomanid就长短营利性机构担纲抗生素开辟的一个最好的例子：pretomanid不是由制药公司开辟的，而是由一家叫做结核病联盟（TB Alliance，https://www.tballiance.org/）的非营利性组织本家儿持开辟的。

结核病联盟当作立于2000年，资金本家儿要来自于宿世界列国的一些基金会、机构的捐钱，在全球规模内寻找和开辟结核病治疗的新方案，但愿可以或许推进该范畴的成长，削减结核病。

他们开辟的pretomanid这个药，缘起于2000年的一篇Nature论文：在一项研究中，一组美国科学家筛选出了一个叫做PA-824的分子，能有用地按捺结核杆菌的卵白质及细胞壁脂质合当作，从而起到杀菌感化。这个分子不单对活跃期的结核杆菌有用，也能杀灭静息期的结核杆菌，同时还表示出了对多重耐药结核杆菌的杀菌活性[3]。

2002年2月，持有PA-824这个分子的Chiron公司把开辟药物的许可给了TB Alliance。

TB Alliance随即开展了一系列临床前研究，然后在2005年中起头了评估PA-824单药单剂量的一期临床试验，又在2007年末起头了评估PA-824单药疗效的二期临床试验。

之后，从2010起头，进行了多项PA-824与此外药三药联用的临床试验，评估了至少三种分歧组合的疗效。

与此同时，2014年末，PA-824这个药物分子终于获得了此刻利用的通用名：pretomanid。

此次pretomanid能获得FDA核准，依据的临床数据，本家儿要来自始于2015年的Nix TB三期临床试验（资料来自https://www.tballiance.org/pathway-potential-new-tb-treatments）。

本年是2019年。

若是算上2000年那篇Nature论文必不成少的前期筹办、尝试工作和论文撰写，pretomanid这个药物分子从尝试台走标的目的临床应用，一路紧锣密鼓，整体来看算是蛮顺遂的，中心也至少颠末了20年。

哪有什么灵药妙药？

作者（自我）介绍

菜菜，科学女青年，哈佛医学院讲师。

参考文献

[1] Murray, J. F., Schraufnagel, D. E. & Hopewell, P. C. Treatment of Tuberculosis. A Historical Perspective. Annals of the American Thoracic Society 12, 1749-1759, doi:10.1513/AnnalsATS.201509-632PS (2015).

[2] Nielsen, T. B., Brass, E. P., Gilbert, D. N., Bartlett, J. G. & Spellberg, B. Sustainable Discovery and Development of Antibiotics - Is a Nonprofit Approach the Future? The New England journal of medicine 381, 503-505, doi:10.1056/NEJMp1905589 (2019).

[3] Stover, C. K. et al. A small-molecule nitroimidazopyran drug candidate for the treatment of tuberculosis. Nature 405, 962-966, doi:10.1038/35016103 (2000).

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