诺华重磅新药上市，背后是一个罕见病家庭的硬核自救？

不满两岁的女儿被诊断出无药可救的罕有病，怎么办？一家人十多年的尽力给一个罕有病的治疗带来了但愿。

撰文 | 史隽

5月24日，美国FDA核准了诺华公司的第一个用于治疗2岁以下脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）的基因疗法——Zolgensma。这个基因疗法的获批标记着用基因和细胞疗法 (cell and gene therapy) 来治疗疾病的一个里程碑。

（图片来历：https://www.theadvocate.com.au）

该基因疗法本家儿要针对一型脊髓性肌萎缩症（SMA1）——最严重的一种类型——大部门患有这种病的婴儿最后会因为呼吸衰竭而活不外2岁。

这项药物的当作功研发和患者、家眷、科研范畴和制药公司的配合尽力不成朋分。本文就来讲讲脊髓性肌萎缩症药物研发背后的故事：一对怙恃是如何为了治疗患绝症的女儿，从而鞭策了整个药物研发的前进！

Arya Singh出生于2000年3月。开初，她的发育历程和书本上写的差不多，在正常的时候会坐会爬。可是到了学走路的时辰，她就裹足不前了，17个月大的时辰仍是走四五步就会颠仆。她的儿科大夫抚慰她怙恃说，这孩子可能发育比此外孩子晚一些。

2001年8月，Arya的怙恃带着她去加入一个派对。派对上的一位大夫伴侣看到她走路磕磕绊绊的样子，感觉很不合错误劲，建议立即去看神经科大夫。

于是，他们找了好几个专科大夫，做了各类查抄，可以或许确诊的血检要一个多月才能出成果。这个期待过程对Arya的妈妈Loren Eng——一位正怀着8个月的老二的美籍华裔——来说，显得尤其漫长焦灼。就在Loren预产期前两天，神经科大夫打德律风告诉他们， Arya患有脊髓性肌萎缩症（Spinal muscular atrophy，简称SMA）。Loren还没来得及反映，大夫就快速说了一句“我很是抱愧”，挂断了德律风。

什么是SMA？

脊髓性肌萎缩症，简称SMA，是一种常染色体隐性遗传的神经退行性疾病，是由人体内2个拷贝（别离来自于怙恃）的SMN1基因都变异/缺掉造当作的。SMN1是对活动神经元的存活至关主要的基因，它的缺掉会导致节制肌肉的神经逐渐退化，肌肉萎缩，最终大部门会因为呼吸肌衰竭而灭亡。良多患有SMA的婴儿在出生几周或者几个月内看着也许和正常的孩子一样，可是他们的神经和肌肉会很快阑珊，大部门孩子活不外2岁。

据统计，每8000个出生的婴幼儿就有一个患这种疾病，每50小我中就有一个是突变基因的携带者[1]。

若是怙恃两边都是SMN1基因变异的携带者（一个拷贝正常，另一个拷贝变异/缺掉），那么生出的孩子有25%的几率得SMA。

SMA的病理

1891年，奥地利精神病学家Guido Werdnig起首描述了最严重的I型SMA的症状。可是它的遗传原由一向不详。直到1995年，法国研究人员在5号染色体上发现了一个基因, 叫做SMN1。

SMN1基因突变或者缺掉，是造当作SMA的本家儿要原因。

几乎所有的人，包罗SMA患者，都有一个和SMN1几乎一样的基因叫SMN2。SMN2在基因序列上与SMN1几乎不异，只有5个核苷酸纷歧样。可是，就在这5个分歧的核苷酸中，有一个是在外显子7上面的C到T的转变。这会导致转录剪接SMN2基因的时辰，90%会跳过外显子7，发生截短的、无功能而且被快速降解的不不变卵白。

只有大约10％的SMN2转录会发生全长卵白，为SMA患者供给少量的SMN卵白以维持脊髓活动神经元的存活。

在SMA患者体内，SMN2基因拷贝数有高有低。拷贝数越高，症状越轻。跨越95％的SMA患者至少保留1份SMN2基因[2]。可是，固然SMN2基因拷贝数与疾病严重水平有关，但并不克不及精确展望疾病的严重水平，因为有些研究发现可能还有此外身分可以影响症状。SMA按照症状的严重水平分为四型。下面的表格就归纳了四型的区别。

Arya的怙恃在接下来的24小时里面慌忙放置血检，看顿时要出生的老二是不是也会得这种病（好动静是他没有）。一些大夫抚慰他们说，Arya的症状相对暖和，应该可以活到当作年。可是跟着春秋的增加，病情会逐渐恶化，她会掉去步履能力，标的目的残疾挨近。

疯狂给Arya寻找治疗方案的过程中，她的怙恃发现了一个令人震动的事实：针对SMA的药物研发那时少得可怜。美国国立卫生研究院每年拨给SMA的研究资金是1300万美元，是花在囊肿性纤维化（cystic fibrosis，也是一种遗传疾病）的九分之一。生物制药公司也大都轻忽了这种疾病。

美国每年用于医学研究的经费大约是280亿美元。即使这样，有好些致命的疾病仍是被遗忘了。它们没有名人代言，有些还有着奇异的不太好读的名字，或者是病人死去得太快，没有足够在世的人来标的目的公家宣传。

一个最好的例子就是胰腺癌。美国当局对胰腺癌研究的资金投入只有前列腺癌的十分之一，当局对后者的正视很大水平得益于名人效应——固然这两种癌症的患者人数差不多，可是前列腺癌有良多出名的幸存者，好比闻名的自行车赛职业车手兰斯·阿姆斯特朗和前纽约市长鲁迪·朱利安尼。

鲁迪·朱利安尼被《时代》杂志列为2001年风云人物

很不幸，这些问题SMA都有。

起首，对于大型制药公司而言， SMA病人数目太少了，还不到囊肿性纤维化病人数目的一半。投入的研究和临床试验的当作本并不克不及获得足够的经济回报。

其次，分歧类型的SMA传统上被冠上各类不起眼的名字，诸如“Werdnig-Hoffman病”和“Kugelberg-Welander综合症”，还经常和肌肉萎缩症（Muscular dystrophy）相混合。直到比来十年，它才被系统地划分。

然而，Arya的怙恃也不是通俗人。Arya的爸爸，Dinakar Singh ，是华尔街闻名的人物。他那时是高盛的股票买卖师和合股人，此刻是对冲基金TPG-Axon Capital的创始人，办理着28亿美元的资产。Arya的妈妈，Loren Eng，曾经在投资银行工作，是斯坦福大学教育和经济双硕士。他们本身拿出了1500万美元成立了一个叫SMA Foundation的慈善机构，致力帮助这项疾病的研究。Loren本身出任基金会本家儿席。这个基金会的方针是：趁还来得及的时辰，尽快给Arya和其他25,000名患有SMA的孩子找到治疗方式。

他们具体是怎么做的呢？

1争夺当局的撑持

其其实2002年头，美国国立卫生研究院的神经科学家Kenneth Fischbeck就已经提出了一项立异项目来开辟针对SMA的新药。可是，因为当局机构的重重权要本家儿义，到了2003年头，这个打算仍是拖拖沓拉的没有奉行下去。

Loren找到了50位科学家，此中包罗DNA发现者詹姆斯?沃森，标的目的美国国立卫生研究院示威更多的SMA研究经费。她还雇了一名说客，把各类SMA患者集体组织起来，给国会写信，晓之以理，动之以情。2003年头，他们就发出了400多封邮件。Loren和Dinakar还去和参议员碰头游说。

功夫不负有心人，2003年4月的一次国会听证会上，一位参议员质问美国国立卫生研究院的负责报酬什么还没有奉行Kenneth Fischbeck的SMA立异药打算。6个月后，该打算正式启动，资金为2.22万万美元。

2游说生物制药公司

2004年春天，Dinakar和Loren决议弄一个像投资银行的巡回展，来吸引生物制药公司的乐趣。他们筹办了PPT文档，估算了SMA药物的潜在年发卖额（2.5 ~7.5亿美元），以及这种新药可能有的其它衍生用途。最大的卖点是，相对于此外疾病，SMA的病理已经研究得比力透辟，很快找到治疗方案的机遇很大。他们也愿意给有意标的目的的公司供给一笔可不雅的研究经费。

可是，现实操作仍是比想像的要坚苦得多。2004年5月的一个神经生物学年会上，他们邀请了七家制药公司的老总吃晚饭，最后只来了3个。

有些公司的高管们担忧不研究肥胖这样的热点范畴，反而转标的目的罕有病的研究会让公司股票贬值。还有一些公司的挂念是传统上儿科药物的临床试验很难做，也很可贵到美国食物和药物办理局的核准。还有一些人指出，测试药物所必需的小鼠模子和其他关头资本分离在各个大学尝试室中，很多尝试室要求一笔可不雅的费用才赞成共享这些资本。

3促进学术界和工业界的合作

Loren亲自飞到台湾，说服那儿的一个尝试室把 SMA小鼠模子和别人分享，而且多次本家儿办钻研会，邀请学术界和工业界闻名的科学家来做讲座和彼此交流。

最值得一提的是，和其他一些病人倡导组织分歧，他们不是给研究人员一笔钱就不管了，而是积极介入此中，礼聘专家，鞭策研究人员合作而不是互相竞争，尽一切可能给研究供给便利。昔时， Arya的一些组织被送来笔者的尝试室做一些生物阐发。当我们暗示最好有一个健康人来做对照的时辰，Loren二话不说，立即送来了她本身的样品。

所有这些都是在和时候竞走，因为2003年末，Arya已经掉去了节制脖子上肌肉的能力。

在他们不懈的尽力之下，终于有良多公司起头了SMA的药物研发。

例如，麻省剑桥市的公司Curis拿到了来自SMA Foundation的三年540万美元的资金，操纵其怪异的在试管中培育活动神经元的手艺来筛选可能的药物。

2016年末，由百建公司（Biogen）和 Ionis Pharmaceuticals （伊奥尼斯制药）结合开辟的第一个SMA药物Spinraza被核准上市。

Loren和Dinakar在Spinraza的研发过程中也起到了关头的感化。

1999年，一位名叫Adrian Krainer的科学家起头研究若何可以经由过程调整SMN2的卵白程度来缓解SMA的症状。几乎在统一时候，Ionis Pharmaceuticals 也正在寻找机遇来测试他们可以微调卵白质翻译的新手艺。他们决议合作，用Ionis的手艺来微调SMN2的卵白程度，而且取得了很快的进展。到了2004年，他们碰到了一个问题：可以或许用来测试药物效应的小鼠模子在泰半个地球以外的台湾的一个尝试室。

Loren亲自飞去台湾，把一批小鼠运来了美国。随之而来的测试成果令人鼓舞：这些小鼠从仅能存活10天到用完药物今后良多能存活跨越一年。

可是，像Ionis这样的小型生物手艺公司没有足够的资本来完当作人体临床试验，他们需要和一个大制药公司合作。于是，在2011年炎天的SMA基金会晚宴上， Loren放置Ionis的高管坐在百建公司的首席医疗官旁边，最终促进了这两个公司的联手。

Spinraza的错误谬误是需要脊髓腔内打针，每个月需要打一针。并且很贵，每个病人第一年的费用大约是75万美元，随后是每年37万5千美元。

此次被核准上市的Zolgensma比起Spinraza又改善了良多。它只需要静脉打针一针，今朝的数据看至少2年都有很好的结果。可是，它仍是很贵，5年每年支付42万5美金，是有史以来单价最贵的药物。

还有更多的药物正在各期临床试验中，此中良多是可以口服的药片。

固然从5岁起头，Arya就不得不坐轮椅，她的手臂上几乎没有肌肉，儿科大夫打针只能打在腿上，但此刻，她已经是加州某闻名大学的大学生。

Arya和怙恃

下面录像里名叫Oskar来自波兰的男娃，三个月大的时辰被诊断出患有最严重的I型SMA，一般活不外两岁的生日。他插手了诺华公司正在开辟的可以口服的SMA药物LMI070的临床试验，2个月今后学会了翻身，2年今后可以很好地抓玩具。

Oskar 插手临床试验2个月今后

https://www.youtube.com/watch?v=zeYrCTtnfKg

Oskar 插手临床试验2年今后

https://www.youtube.com/watch?v=akb1XullGMQ

相信在不久的未来，这种疾病就会有更多的疗法！对于一个做药的人，可以或许看到一个像Oskar一样的患者因为本身的尽力而受益，也就感觉所有的尽力都是值得的。

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参考文献

[1] M. R. Lunn, C. H. Wang, Spinal muscular atrophy. Lancet 371, 2120-2133 (2008).

[2] Y. Harada et al., Correlation between SMN2 copy number and clinical phenotype of spinal muscular atrophy: three SMN2 copies fail to rescue some patients from the disease severity. J Neurol 249, 1211-1219 (2002).

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