没有抗生素救命的日子，近在眼前？抗生素滥用危机

抗生素滥用危机：该不应用？怎么用？

2016年8月18日，一位70岁的美国配偶女因臀部传染被送入急症室急救。她的免疫系统为了抵当传染超负荷运作，导致全身发炎，入院后很快呈现传染性休克，病情极端危险。然而，大夫们用遍了市道上所有的抗生素，甚至搬出了长年雪藏、不到万不得已绝对不消的粘杆菌素（Colistin），也无法杀灭传染她的细菌。最终，大夫们眼睁睁地看着这位病人于几天之后死于多器官衰竭和败血性休克。面临细菌的抗药性，人类没能守住最后一道防地。

曩昔没有抗生素的悲凉年月，离我们并不遥远。未来没有抗生素可用的日子，也已近在面前。

撰文 | 史隽

人类医学史上两个最伟大的发现莫过于“抗生素”和“疫苗”了。

“抗生素” 是一种可以或许杀死细菌从而削减传染的药物。它的发现和普遍利用帮忙了数十亿人活得更长命，更健康。然而，我们同时也要为这种报酬干与天然纪律的行为支出价格：人类越依靠抗生素，利用得越多，就会有更多的细菌对它们发生耐药性。抗生素的过度利用也对身体造当作了很多欠好的影响。

抗生素耐药性已经当作为全宿世界最紧迫的健康问题之一。当抗生素对某种细菌不再有用时，这些细菌被认为具有对这种抗生素的耐药性。

此刻，一些曾经被认为是治疗细菌传染的尺度药物的结果变得很差，有时辰甚至底子不起感化。可是，曩昔30年里被核准上市的新抗生素都是1985年以前发现的旧品种的近似物。今朝大约有40多个抗生素在临床测试中，此中立异的品种仍然是凤毛麟角。

这就意味着：在不久的未来，人类也许将没有可用的有用的抗生素，更多的人会死于细菌传染。

图1：抗生素发现和耐药性发生的时候表（点窜图。原图来自于gov.uk）

抗生素的发现史

在抗生素发现之前，人类没有任何针对肺炎等细菌传染的有用治疗方式。病院里挤满了因割伤或划伤而患上败血症的患者，大夫们完全一筹莫展，只能不雅察，但愿患者能本身熬曩昔。

1928年，第一个真正的抗生素——青霉素——被英国传授亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）发现。

1928年9月度假回来，弗莱明在伦敦圣玛丽病院的地下室尝试室把有金黄色葡萄球菌的培育皿进行分类。这些细菌会引起皮肤传染、喉咙痛和脓肿。他注重到此中一个培育皿有些不平常。这个培育皿上遍布细菌菌落，可是在一个角落长了一片霉菌。霉菌四周的区域完全没有任何细菌菌落，就仿佛霉菌排泄了一些可以或许按捺细菌发展的“霉菌汁”。

弗莱明发现“霉菌汁”可以或许杀死各类有害细菌，如链球菌、脑膜炎球菌和白喉杆菌。他和他的助手们试图从“霉菌汁”平分离提纯今后被称为“青霉素”的抗生素，但因为青霉素太不不变，他们只能拿到很不纯的粗提取物。弗莱明于1929年6月在《英国尝试病理学》杂志上颁发了他的研究成果，文中仅说起了青霉素的潜在治疗益处。

直到1939-1944年，科学家们才起头测验考试大规模提纯合当作青霉素。与此同时，戎行和平易近用范畴的临床研究也证实了青霉素的抗菌疗效。20宿世纪50年月，新抗生素的研发进入了黄金时代，一系列新药被发现而且核准上市。抗生素逐渐在从器官移植到治疗食物中毒等各类疾病中起头阐扬必不成少的感化。

然而，所有微生物城市进化从而更顺应保存情况。

我们利用抗生素越多，细菌发生耐药性的速度就越快。那些发生抗生素耐药性的细菌会存活下来，而没有耐药性的则会被抗生素杀死。

有抗药性的致命细菌越来越多，此刻每年已经造当作70万人灭亡。美国闻名经济学家吉姆·奥尼尔的一份陈述展望，若是不采纳任何办法，到2050年将有1万万人因为传染了匹敌生素有耐药性的细菌而过早灭亡[1]。这个问题在包罗印度和中国的亚洲，还有非洲尤其严重。

图2：到2050年，各大洲每年因为匹敌生素有耐药性的细菌造当作的灭亡的人数（来自于参考文献[1]）

什么原因导致了抗生素耐药性？

当细菌发生一些转变，好比可以或许庇护细菌免受药物的感化或者可以或许中和药物的时辰，细菌就发生了耐药性。这些转变良多是基因突变，能让细菌不被抗生素杀死，更好地存活。恐怖的是，抗生素治疗今后能存活下来的具有耐药性的细菌可以继续滋生，而且所有的儿女城市有抗药性。甚至一些细菌可以将其抗药性转给其他细菌。

图3：抗生素耐药性是怎么发生和传布的

耐药性的发生是一个正常的物种进化过程。可是，利用药物的体例方式会影响耐药性的发生的速度和水平。

过度利用和滥用抗生素是导致抗生素耐药性的关头身分。

抗生素的滥用一方面是人的滥用。

最常见的就是服用抗生素来治疗不是由细菌引起的疾病。按照美国疾病节制和预防中间的数据，高达三分之一到一半的人类抗生素的利用是不需要或不合适的。

抗生素是用来治疗细菌传染的，对病毒传染没有效处。例如，抗生素可以用来治疗因为化脓性链球菌（Streptococcus pyogenes）引起的链球菌性咽喉炎；但对于此外大大都由病毒引起的喉咙痛无效。

其他常见的因为病毒传染引起的，抗生素无效的疾病有：伤风、流感、支气管炎、急性肠胃炎等等。

服用抗生素来治疗病毒传染，非但不克不及让身体康复，反而可能会造当作不需要的有害的副感化。例如抗生素是无选择性地杀体内的细菌，而体内的细菌并不是都是坏的，也有良多对健康有益的“益生菌”。人的胃肠道系统含有约39万亿细菌，大部门存在于大肠中。曩昔15年的研究发现，很多这些和人共生的微生物对健康至关主要。它们可以或许把侵入人体的有害的微生物挤走，将某些人体无法消化的纤维分化当作更易接收的当作份，并能发生多种维生素，例如维生素K和B12。过度利用抗生素，会导致肠道微生物情况掉调，引起一系列代谢、免疫疾病，甚至影响癌症的治疗[2-8]。

另一个更大的问题，也是经常被公共轻忽的，是食物里的抗生素。此刻越来越多的牲畜豢养是在拥挤的围栏内（而不是放牧）。在这种拥挤的圈养前提下，一只动物生病，就会很快传染给此外动物。为了预防大面积的流行症的爆发，良多豢养场就给六畜喂食抗生素以促进发展，增添体重以及治疗，节制和预防疾病。这种日益遍及的做法导致了这些六畜身上剩下的都是抗生素杀不死的细菌。而人类处置食用这些六畜的肉的时辰，有抗药性的细菌就会从六畜传染到人。

图4：市道上现有的26种抗生素和对应的有抗药性细菌的发现的年份表（点击查看大图）

新品种抗生素研发的艰难过程

宿世界上有用的抗生素已经不多了。1940年至1962年间，20多种新型抗生素研发上市。然而，从那今后，只有两个全新的品种进入市场。10-20年前，科学家们开辟新的抗生素近似物（新的化合物，但属于已经发现的种类，拜见图5）的步伐还勉强可以或许跟上细菌抗药性发生的速度。此刻，已经没有足够的新品种的抗生素或者近似物进入市场来杀死多量发生耐药性的细菌，尤其是革兰氏阴性菌。

图5：几类有代表性的抗生素

注：我们常用的青霉素类和头孢菌素类抗生素都属于β-内酰胺类，经由过程按捺细菌细胞壁合当作起感化。这两种药物算是广谱的抗生素，对革兰氏阴阳性和厌氧细菌都有用。也正因为这两种抗生素是比力老的药物，抗药性很是遍及。已发现好几种抗药性的机制，此中最常见的是细菌发生了一个酶（β-lactamase, β-内酰胺酶）可以分化这类抗生素。大部门新一代的β-内酰胺类抗生素已经解决了因为β-内酰胺酶引起的抗药性问题。每一代的青霉素类和头孢菌素类抗生素的药效和副感化都不完全不异。头孢菌素凡是被认为是青霉素改良后的新的衍生物，但现实上他们是一种自然物质，并不是在青霉素的根本上改良合当作的。生病今后用哪种药物需要按照每小我的环境零丁考虑，考虑的身分有良多：传染的类型和严重水平，耐药菌的可能性，患者的健康状况（例若有无此外同时有的疾病，药物过敏史等），药物的副感化，治疗的费用和患者的支付能力，医保政策等等[9]。

科学家正在尽力寻找新的冲破口，不仅仅是在尝试室里开辟新的合当作物，还试图在以前感觉匪夷所思的各类处所寻找测试新的来历，例如：

1. 科莫多巨蜥可能含有一种能治疗伤口传染的化合物[10]。

图6：科莫多巨蜥（来自于收集）

2. 亚马逊地域的切叶蚂蚁身上的共生细菌会排泄一些很强效的抗生素[11]。

图7：亚马逊地域的切叶蚂蚁（Tim Flach/Getty Images）

3. 我们脚下的泥土和海底仍然是新抗菌化合物的主要来历[12]。

图8: 泥土和海底

4. 人的鼻子里面发现了一种可以匹敌一些超等细菌的抗生素[13]。

5. 英国广播公司新广播大厅门厅的Dalek（闻名科幻电视剧Doctor Who中的反派外星人）模子被发现有四种潜在的新型抗生素。

图9：查尔斯王子和卡米拉2014年拜候英国广播公司时路过Dalek（左边）

在医学如斯发财的年月，为什么人类火急需要的抗生素的研发却如斯坚苦重重？

找到可以或许杀死细菌的化合物很轻易。挑战在于：若是要当作为药，这些化合物在可以或许杀死细菌的有用浓度下，同时还要对人体无害（浓度高了，大部门化合物都对人体有害）。

起首要从根本研究起头，筛选出有可能有抗细菌性质的化合物。这个过程自己可能需要数年时候。

找到候选人今后，先要测试它可以或许杀死已知的传染性细菌的能力。同时科学家们也会试图研究它工作的机理：有些可能会试图进犯细菌的细胞壁; 有些会干扰细菌的功能或代谢体例。

若是这些成果都还不错，要测试它对人类可能的毒性，而且必需能大规模出产。

最后的最后，还要颠末历时多年的临床试验，确认对人体有用而且无大毒性才能被核准上市。这整个过程大约需要10到20年，掉败率极高。

这还不是最本家儿要的问题，大大都针对此外疾病的药物研发也要履历近似的过程。

更大的问题仍是绕回一个字：钱（研发资金）！

最具立异性的新抗生素不克不及随便在市道上发卖。正因为抗药性是如斯普及，最新的抗生素良多时辰会被雪藏起来，不到万不得已的时辰不去用，省得很快就有细菌对它发生抗药性。

对于投资人来说，这不是一个吸惹人的范畴，回报率太低，风险太大，当作功了还纷歧心猿意马能立即收益。在曩昔的30年里，制药公司大大削减了新抗菌疗法的研发。

曩昔30年被核准上市的所有抗生素都是1984年发现的现有种类的近似物。最令人担忧的是，自从1962年今后，科学家们就没有发现任何新的可以或许治疗最耐药的革兰氏阴性超等细菌的抗生素。

所有抗生素都杀不死的超等细菌

若是我们不改变利用抗生素的体例，“很快人类将没有任何可用的抗生素”的预言并不是骇人听闻。Doomsday（末日）也许已经起头了。

2016年8月18日，一位美国内华达州的70岁配偶女因为右臀部传染引起的全身炎症反映被送到急症。患者很快呈现传染性休克，可是传染她的细菌对美国市道上的26种抗生素都有抗药性，甚至包罗长年被雪藏、不到万不得已绝对不消的粘杆菌素（Colistin）。因为没有有用的抗生素来杀死传染她的细菌，这位患者最终于九月初归天[14]。

在归天的前两年，这位患者有很长的时候栖身在印度。一次不测摔断右腿后，她需要经常去印度病院接管治疗。在这过程中有一种叫肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）的细菌传染了她的骨骼然后扩散到臀部。

当她回到美国，被送到急症病院的时侯，病情已经很是严重：免疫系统超负荷运作试图抵当传染，导致全身发炎。因为没有有用的药物，环境加快转变，最终她死于多器官衰竭和败血性休克。

图10：肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）（来自于sciencemag.org）

以前也有人死于所谓的超等细菌（superbug infection）传染。美国疾病预防节制中间估量，美国每年有23,000人死于对多种抗生素有耐药性的细菌传染。大大都是因为细菌的抗药性发现得太迟了，还没有找到一种有用的抗生素病人就已经归天。而在贫穷国度，本家儿如果因为市道上还没有那些新的、昂贵的抗生素。

然而，美国内华达州的这个病例和以前的都纷歧样：治疗早期就确认了细菌的抗药性；又是在各类抗生素都可以买到的美国；但即利用了被视为最后一道防地的粘杆菌素也是回天无力。

这也许是一个极端的例子。但有了第一路案例，就会有第二起，第三起。

我们能做的就是在人和动物上都谨严地利用抗生素，削减细菌菌株发生抗药性的机遇，并继续鼎力投入新抗生素的研发。当新的抗生素呈现的时辰，也必需有选择地利用，而不是随心所欲地滥用。

抗生素利用的另一个误区

与滥用抗生素相反，良多报酬了削减抗生素的利用，避免发生抗药性，会进入另一个误区：一旦环境好转，就立即遏制服用抗生素。这种体例也是不成取的。一旦服用抗生素，就应该对峙完整个疗程，以确保100%杀死引起疾病的细菌。吃吃停停更轻易引起复发，并可能促进有害细菌中抗生素抗药性的传布。

抗生素的疗程取决于每个患者的传染类型。大大都抗生素应服用7至14天，但也有环境只需要5天，或者需要28天的。请具体咨询大夫来决议最佳治疗时候和准确的抗生素类型。

固然2017年有一个新的研究，认为对峙完整个疗程才更轻易引起抗药性，但这只是一项研究成果，还远不克不及称为结论。每小我每次患病今后的环境城市分歧，感受好今后多久可以停药还需要进一步的研究。是以今朝关于抗生素利用的指导方针仍是没有变：确认是细菌传染今后服用抗生素，一旦服用就应该对峙完整个疗程。

后记

制药业和列国当局都应该配合尽力，研发新的匹敌细菌传染的疗法。

更主要的是，我们都应该尊敬而且庇护抗生素这个贵重的资本。

抗生素，无论新旧，只有在需要时侯利用才能阐扬最大的感化，庇护和改善人类健康。

你有哪些关于抗生素的猜疑？

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参考文献

1.https://amr-review.org/home.html

2. L. Cuthbertson et al., Respiratory microbiota resistance and resilience to pulmonary exacerbation and subsequent antimicrobial intervention. ISME J 10, 1081-1091 (2016).

3. S. M. Teo et al., The infant nasopharyngeal microbiome impacts severity of lower respiratory infection and risk of asthma development. Cell Host Microbe 17, 704-715 (2015).

4. E. Y. Hsiao et al., Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell 155, 1451-1463 (2013).

5. A. T. Stefka et al., Commensal bacteria protect against food allergen sensitization. Proc Natl Acad Sci U S A 111, 13145-13150 (2014).

6. M. I. Smith et al., Gut microbiomes of Malawian twin pairs discordant for kwashiorkor. Science 339, 548-554 (2013).

7. E. Holmes et al., Human metabolic phenotype diversity and its association with diet and blood pressure. Nature 453, 396-400 (2008).

8. S. Becattini, Y. Taur, E. G. Pamer, Antibiotic-Induced Changes in the Intestinal Microbiota and Disease. Trends Mol Med 22, 458-478 (2016).

9. K. B. Holten, E. M. Onusko, Appropriate prescribing of oral beta-lactam antibiotics. Am Fam Physician 62, 611-620 (2000).

10. E. M.C. Chung, S. N. Dean, C. N. Propst, B. M. Bishop, M. L. van Hoek, Komodo dragon-inspired synthetic peptide DRGN-1 promotes wound-healing of a mixed-biofilm infected wound. npj Biofilms and Microbiomes 3, 9 (2017).

11. T. R. Schultz, Ants, plants and antibiotics. Nature 398, 747-748 (1999).

12. S. I. Maffioli et al., Antibacterial Nucleoside-Analog Inhibitor of Bacterial RNA Polymerase. Cell 169, 1240-1248 e1223 (2017).

13. A. Zipperer et al., Human commensals producing a novel antibiotic impair pathogen colonization. Nature 535, 511-516 (2016).

14. https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/66/wr/mm6601a7.htm

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